Способ получения 10 -метилили 10 -метил-2, 9-диоксатрицикло (4, 3, 1, 03, 7) деканов или их солей

(23) Приоритет - (32) 04.05.77 С 07 Р 493/08 //А 81 К 31/335 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(53) УДК 54772207 (088 8) Опубликовано 2503,80. Бюллетень Ю 11 Дата опубликований Ойисаиия 25,03,80 ИностранцыАкийи Асан (Япония), Иван Бан (Австрия),Самузль Давид и Петер Виллиброрд Тис (ФРГ)(72) Авторы изобретение Иностранная фирма Кали-.Хеми Фарма Гмбх 1(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10-МЕТИЛ в ИЛИ 10 й - -МЕТИЛ,9-ДИОКСАТРИЦИКЛО(4,3, 1,0) ДЕКАНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Н О 2 ОН (1л;албв Нз и где В, - пипер один из ра ЗО 3 том Предлагается новый способ получения новых соединений - 10 5 -метилили 10 -метил,9-диоксатрицикло- (4,3,1,0" )деканов общей формулы водорода, а другой метоксигруппа,или их солей.Эти соединения обладают биологической активностью.5 Известен способ получения смесиизомеров 10 ф -метил- и 10 А -метил, 9-диоксатрицикло(4,3,1,0) дез,тканов, заключающийся в том, что 3-йодметил -ацетокси-метилен О -2,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 )деканподвергают аминированию пиперидиномпри кипячении в присутствии бикарбоната натрия с последующим каталитическим гидрированием 10,11-двойной 15 связи у 3-пиперидинометилД ацетоксиуетилен,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 )декана (1.Однако этим способом можно полу О чить лишь смесь 10 5 -метил- и 10-метил, 9-диоксатрицикло(4,3,1,0" )деканов, разделять которую на отдельныеизомеры практически невозможно.Целью изобретения является полу чение новых биологически активныхсоединений - 105-метил- или 10 А -метил,9-диоксатрицикло(4,3,1,0)деЬ 7канов.Эта цель достигается тем, чтойодметил5 -ацетокси-метилен 724 084)- 50 где В и Вения,15подвергают каталитическому гидрированию водородом в присутствии окисиплатины в среде органического растворителя с последующим выделением иэреакционной смеси 10-метильногопроизводного соединения общей формулы 1 а кристаллизацией и 10 -метильного производного соединенияобщей Формулы 1 б хроматографиейостатков, полученных из маточныхрастворов кристаллизации 25и каждый из полученных изомеров,подвергают аминированию пиперидиномв присутствии бикарбоната натрия прикипячении с последующим выделениемцелевого продукта в свободном виде 0или в виде соли.В качестве органического растворителя предпочтительно испольэоватьацетоуксусный эфир, метанол, этанолили пропанол. 35Кристаллизацию 10 Д -метильного"прбизводного соединения общей формулы 1 а предпочтительно проводят изметанола после отделения катализатора. Кристаллизат затем перекристаллизовывают несколько раз из метанола.10 - Метильное производное соединения общей формулы 1 б выделяют изматочника кристаллизации, которыйупаривают досуха, и остаток переносят в смесь эфир/гексан (1:9) и 45хроматографируют в силикагеле.П р и м е р 1, Получение 3 иперидинометил,6 -окси-метокси-метил, 9-диоксатрицикло (4, 3,1, 0декангидрогентартрата.Л, Получение 3-йодметил -ацетокси-ме.окси,Ь -метил,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 )декана.3,5Раствор 800 г 3-йодметил -ацетокси-метокси-метилен,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 )декана в 3 л3,7ацетоуксусного эфира добавляют в суспензии 35 г предварительно гидрированной окйси платины в 300 мл укусусного эфира. Гидрирование проводятпри комнатноитемпературе и нормальном давлении. Поглощение водородасначала происходит очень быстро,под конец оно протекает очень медленно, После поглощения теоретического количества водорода (47,2 л) 65 реакционную смесь отфильтровываютв атмосфере азота через асбест.После упаривания получают 804 г сырого продукта ( 100 от теоретического). После многократной перекристаллизации из метанола выделяют 542 гчистого 10 -метильного производного (67 от теоретического), Общаяформула С,Н, 30, мол.в. 382, 19,т,пл, 129 С, (.11 + 24,5 (СНОН),Б, Получение 3-пиперидинометилЬ -окси-метоксиР -метил, 9-диоксатрицикло- (4, 3, 1, 0 ) декана.З,754 г ИаНСО суспендируют в растворе 191 г 3-йодметил-ацетокси-метокси -метил,9-диоксатрицикло(4,3,1,0")декана в 250 млпиперидинаСуспензию кипятят присильном перемешивании с обратнымхолодильником, Легкоподвижная жидкость (реакционная смесь) в течение 30 мин превращается в вязкуюкашицу, окрашенную в желтый цвет.По окончании аминирования (около4-5 ч) реакционную смесь, охлажденную до комнатной температуры, переносят в 500 мл воды, смешивают с200 мл 30-ной натриевой щелочи ичетыре раза экстрагируют порциямипо 400 мл эфира. Соединенные органические фазы высушивают, осветляютактивированным углем и испаряютв вакууме.Сырой продукт очищают через силикагель смесью н-гексан/диэтиламинвыход 146, 2 г (98,3 К от теоретического). Общая Формула СНИО 4,мол.в. 297,4, т.пл. 60-61 О С (перекристаллизация .из петролейного эфира) у Е 1 - 68 (СН ОН),В. Получение 3-пйперидинометил - 4 6.-окси-метоксиФ -метил, 9 --8-метоксиЬ -метил, 9-диоксатри 3,7цикло(4,3,1,0)декана растворяютв 50 мл этанола и смешивают с раствором 72 г Ь(+)винной кислоты в1500 мл этанола при сильном перемешивании. После выпадения осадка перемешивают еще 1 ч при 0 С, отфильтровывают и промывают осадок холоднымэтанолом. Вещество высушивают в вакууме при 60 С, выход 213 г (95%от теоретического). Общая формулаСдз НИОю, мол,в. 447,46, т. пл,183 С, .Ц"- 6,5 (Н О),1 -11,6(4,3,1,0)декана из примера 1 Аиспаряют, Остаток, 250 г краснокоричневого масла, растворяют в700 мл метанола и оставляют стоятьв течение 24 ч при 0 С, при этомостаточный продукт выкристаллизовывается, Отфильтрованный кристаллизат (1 20 г) содержит около 10 10 А-метильного производного, идентифицированного с помощью ЯМР-спектра.Эти 120 г кристаллизата не подвергают дальнейшей обработке.Фильтрат испаряют и остаток(130 г красно-коричневого масла)очищают на хроматографической колонке, пропуская через 25-кратное количество силикагеля, с помощью смеси 15эфир/гексан (1:9) в качестве элюирующей жидкостиОтдельные фракциииспытывают на чистоту через ДС.После соединения и последующегоиспарения получают 80 г светло-, 2 Ожелтого масла, Это масло растворяв смеси вода/ацетон (1:9), Насыщенный раствор охлаждают до 0 С и,добавляя кристалл, вызывают кристаллизацию. После двухкратного промывания выделяют 53 г свободного отэпимера целевого продукта. Общаяформула СН10 мол. в, 38 2, 19,т. пл,60-65 оС1 ьо+285 (СНОНБ. Получение 3-пиперидинометил5 -окси-метокси-метил,9-диоксатрицикло(4,3,1,0 в )декана,Ь,7Ами н и ров а н ие 3 - йодме тил - 4 Ь - ацетокс и - 8 -м е то кс и - 1 О с -метил - 2 , 9 -диокс а т рици кло ( 4 , 3 , 1 , 0) декана провод ят по способу , описанному в приме - 35ре 1 Б , выход 4 О , 8 г ( 9 9о т теоретического), ОбщаЯ фоРмУла С, Нг ИО,мол.в, 297,4,. т.пл. 0 С,с- 7,5(СНОН).В, Получение кислого тартрата 403-пиперидинометил-окси-метокси-- 10 А -метил,9-диоксатрицикло(4,3,1,01 )декана.Раствор 40 г 3-пиперидинометил -окси-метокси -метил,9,диоксатрицикло(4,3,1,0)деканавд150 мл этанола смешивают при сильном перемешивании по каплям с раствором 20 г Ь(+)винной кислоты в400 мл этанола. По окончании добав 50ления реакционную смесь продолжаютперемешивать при 0 С в течение 1 ч,после чего фильтруют и осадок промывают холодным этанолом, Кристаллизат высушивают в вакуумном, сушильном шкафу при 60 С, выход 57 г(95 от теоретического). Общая формула СгоН 33 ИО мол 1,в. 447,46,т. пл, 18 2-18 50 С, Г"3 ь - 11, 9(СНЪ ОН) . 0 СНЗ Цкн или 2 юч 0 где й - пиперидил; один из радикалб водорода, а другой или их солей, о т с я тем, что 3-йодм си-метилен,9-дНги Нзетоксигр лича етилф оксатриц бщей фор то пп-ацетоикломулы ис ососи имеют указанные каталитическому одом, в присутс реде органическ последующим выд ной смеси где В подвер ванию платин ворите иэ реа значения, гидрировии окисиго раст- лением и Н гаю вод с о соеди- изациго соедиографией ных растильного проиэвод ормулы 1 а крис ме ше ного талл д изомеров перидибоната последуюпродукт де соли. л и ч а ю естве орг пользуют этанол Формула изобрете я цеетил- икло- рмулы 1, о тло кристал чаю- изацию 1, Способ получения 10ли 10-метил,9-диоксат 4,3,1,0)деканов общей нения об й фей и10 Ф;-метильного произвкения обшей формулы 1 б хростатков, полученных из мворов кристаллизации,и каждый из полученныхподвергают аминированию пином в присутствии бикарнатрия при кипячении сщим выделением целевогов свободном виде или в ви2, Способ по п.1, о тщ и й с я тем, что в качнического растворителя истоуксусный эфир, метанол,или пропанол.3, Способ по и.ш и й с я тем, чт724084 Составитель И.ДьяченкоТехред Й,Кузьма Корректор Е,Папп Редактор О.Кузнецова Заказ 477/45 Тираж 495 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, -35, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 10-метильного производного соединения общей формулы 1 а проводят в метаноле. 4. Способ по п,1, .о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что хроматографию101 -метильного производного соединения общей формулы 1 б проводят на силикагеле в.эфире/гексане.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент СССР по заявке92455502/23-04, кл. С 07 П 493/08,21,02.76,