Способ получения замещенных -гидразино-фенилпропионовых кислот

4ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПА 7 ЕНУУ Своз СоветскихСоциапистичесиихРеспублик 1 н 701530(51) М. Кл. С 07 С 109/02 РА 61 К 31/15 1 ееударствеиньй комитет СССР вв делам изебретеиий и еткрмтий(72) Авторы изобретения Иностранцы Сандор Каради, Симон Хайден Пайнз, Мейер Слезингер, Джон Эдвард Аллегретти и Артур Стефан Вилдман, (США) Мануэль Гуэп Ли (КНР) Иностранная фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 1. - а - ГИДРАЗИНО - 3 -- ФЕНИЛПРОПИОНОВЫХ КИСЛОТИзобретение относится к способу получения не описанных в литературе замеШенных 1.-а-гид-, раэино-фенилпропионовых кислот обшей формулы 3.5 В, СН, - С- СООа3Я,ЗНИЕ где Я, и Я 2 - водород или гидроксил; Я 3 водород металл или злкиль ный радикал с 1 - 6 атомами 10углерода; Я 4 - водород или низший алкильный радикал, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в 1 Ьмедицине.В патентно-технической литературе широко описаны методы разделения рацематов на оптические антиподы, основанные на различии в физических свойствах диастереоизомерных со О лей рацемата с оптически активными соединениями 11.Использование известного метода позволяет получать новые биологически активные замещепные 1 .а-гидразино+фенилпропионовые кислоты общей формулы 1,Цель изобретения - разработка способа получения замешенных 1.-а-гидраэино.фенилпропионовых кислот общей формулы 1, обладающих биологической активностью.Поставленная цель достигается описываемым способом получения замешенных 1.-а-гидразино-фенилпропионовых кислот общей форму. лы 1, заключающимся в том, что рацемат или смесь 0-,1-иэомеров замешенной а-гидразино.-3.фенилпропионовой кислоты подвергают раз. делению на изомеры.По предлагаемому способу рацемат или другую смесь О-, 1.-изомеров соединения а.гидра. зина-а-метил-фенилпропионовой кислоты подвергают разложению на составные части. Это может быть осуществлено обычным образом.При обработке рацемата оптически активным изомером ацилирующего агента, образующего диастереомерную пару, которая может быть разделена на компоненты, предпочтительно, фракционной кристаллизацией. Выделенное активное соединение гидролиэуют водным раст.701530 вором кислоты или основания при температуре 75 - 165 С. В качестве ацилирующих агентовиспользуют галоидангидриды кислот, ангидриды,кислоты и смешанные ангидриды д- или 1:формы камфорной кислоты, камфорсульфокислоты, дибензиловинной кислоты, дитолилвиннойкислоты, яблочной кислоты, пироглютаминовой кислоты, метилхлорформиата, а.фенил-а-метилуксусной кислоты, атролактоновой кис.лоты и метоксиуксусной кислоты. оАцилирование проводят в раствор при температуре от -70 до +150 С. Подходящими растворителями являются: вода, метанол, этанол,этилацетат, диэтиловый эфир, гексан, хлороформили метиленхлорид. В некоторых случаях предпочтительнее использовать основания.растворителя, такие как пиридин, чтобы остановить рсак.цию на стадии образования желаемого продукта. Предпочтительная температура реакции лежитв интервале от .15 до +80 С,Зо Образовавшаяся при ацилировацци диастереомерная пара может быть легко разделена фракционной кристаллизацией, с затравкой или безнее, хроматографически или другим обычнымспособом. При использовании затравочных кристаллов высокий выход может быть полученпри фракционной кристаллизации.Разделение рацемата может быть также проведено с помощью различных оптически активных оснований, таких как а.фенетиламин, бруцин, стрихнин, эфедрин, хинин, хиницин, цинхоццн, цинхонидин и морфин. Такие основанияреагируют с карбоксильцой группой с образованием диастереомерцой лары, которая может 35быть разделена фракционной кристаллизацией,Разделение рацемата на составные части мож.но проводить непосредственно с а-гидразинпропиоцовой кислотой, ее ацетильцым, формиль.ным, трифторацетильным или бецзоильным Лопроизводным. Такую фракционную кристаллизацию можно проводить непрерывно,В этом случае разделение рацемическойсмеси может быть проведено при 60-.100"С врастворителе, содержащем такое количество 45солеобраэующей кислоты, что 0 - 20% рацемической смеси присутствует в виде соли. Насыщенный раствор фильтруют, фильтрат затравли.вают желаемым энантиомофром с последуюгцимохлаждением до 5 - 40 С. Когда этот процессосуществляют непрерывно, маточная жидкостьпосле фракционной кристаллизации может бытьиспользована для растворения рацемической смеси.П р и м е р 1, Получение и разделение диастереомеров а- фметоксиацетилгидразо) а-метил- (3,4-диметоксифенил) пропионовой кислоты. 4К охлажденному льдом раствору 10 ммольрацемата а-гидразин-а-метил.13- (3,4-диметоксифенил).пропионовой кислоты в 50 мл 2%-ногораствора бикарбоната натрия прибавляют12 ммоль К.ментоксихлорформиата и смесь перемецивают в течение 3 ч, затем подкисляютдо рН 3 и продукт отделяют фильтрованием,Полученный продукт представляет собой смесьО- и .а- (1:метоксиацетилгидразо) -а-метил.Д (3,4.диметоксифенил) -пропионовой кислоты,Натриевую соль смеси 0-, 1.-изомеров полу.чают при растворении смеси в этаноле с последующей обработкой ее одним эквивалентомгидроокиси натрия. Натриевая соль выпадаетиз раствора и ее растворяют в смеси метанолац воды. Затем прибавляют гексан до тех пор,пока раствор не помутнеет. Осаждающийся-изомер отделяют фильтрованием и гидролнзуют при кипячении в растворе кислоты. Послелерекрцсталлизации из смеси метанола и водычистая 1 а-гидразин.а-метил-Д. (3,4-диоксифенил).(разлож.); а 1= -17,3 (с = 2, СНзОН).Анализ:с 0114 2 О 4 н 2 ОВычислено, %: С 49,17; Н 6,60; Й 11,47.Найдено, %: С 49,13; Н 6,74; М 11,19.П р и м е р 2. А. Получение и разделениедиастереомеров метилового эфира 1.-а-(д-аце.тилатролактилгидразо) .Д-фенилпропионовойкислоты,0,5 моль рацематической а-гидразин-Д-фенил.пропионовой кислоты растворяют в 200 млметанола, Раствор насыщают газообразным хлористым водородом при комнатной температуре и смесь оставляют на 40 ч, затем концентрируют досуха в вакууме. промывают одинраз метанолом и опять растворяют в 200 млметанола. К раствору прибавляют диэтиламиндо рН 8, охлаждают до 0 С, через час фильтруют и сушат осадок, получают рацемическийметиловый эфир а-гидразино.р.фенилпропионовой кислоты.К 88,09 г (0,5 моль) д-О-ацетилатролактоно.вой кислоты прибавляют 119 г (1 моль) охлажденного хлористого тионила, кипятят 2 ч, затем концентрируют в вакууме при 50 С дляудаления избыточного хлористого тионила ирастворенных газов.К 97,12 г (0,5 моль) метилового эфираа.гидразино-фенилпропионовой кислоты прибавляют при охлаждении 300 мл пиридина, кперемешиваемой и охлажденной до 20 - 25 Ссмеси прибавляют полученный на предыдущейстадии д.О. ацетилатролактихлорид, оставляютона ночь при 25 С, концентрируют в вакуумеи остаток перекристаллизовьвают из смесиметанол-вода, получая обогащенный .изоме 701530ром метиловый эфир 1.-а- (О-ацетилатролактилгидразо) .3-фенилпропионовой кислоты.Б. Получение .-а-гидразино-фенилпропионовой кислоты.38,44 г (0,1 моль) эфира, полученного в примере 1, гидролизуют 150 мл 6 н. соляной кислоты в течение 2 ч при кипячении с обрат. ным холодильником, Смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют эфиром. После сушки Мд 504 эфирный раствор концент Рируют для удаления д.атролактоновой кислоты. Водную фазу концентрируют досуха, растворяют в метаноле и прибавляют диэтиламин до рН 6 через час 1.-а-гидразино-фенилпропионовую кислоту отделяют фильтронанием и пе. 15 рекристаллизовывают иэ воды, содержащей 0,5 г бисульфита натрия.П р и м е р 3. Получение 1.-Ц-(3,4-диоксифенил)-а-гидразинопропионовой кислоты.К 7.,6 г (0,05 моль) 1 винной кислоты в 20 50 мл метанола прибавляют при 50 С 21,22 г (0,1 моль) Ц- (3,4-диоксифенил) -а-гидразинопропионовой кислоты в 100 мл метанола после охлаждения, концентрируют смесь, разбавляют эфиром, нагревают и при охлаждении трут стеклянной папочкой до тех пор, пока не появятся зародыши кристаллов. Эти зародыши используют для затравки смеси, которую выдерживают 18 ч при 25 С. Смесь ох. лаждают до 0 С, фильтруют, промывают и сушат, получают 1.-винную соль 1.13- (3,4-диоксифенил) -а-гидразинопропионовой кислоты. К 212,21 г (1 моль) О, .-Р.(3,4-диоксифенил) -а.гцдразинопропионовой кислоты прибавляют 200 мл 2,5 н. соляной кислоты исмесь концентрируют досуха в вакууме. Остаток растворяют в 1,4 л метанола при 60 С, прибавляют 37,5 г (0,25 моль) .-винной40кислоты, после растворения смесь охлаждаютдо 25 С, затравливают ранее полученнойсолью винной кислоты и оставляют на ночьпри 25 С. Затем смесь охлаждают до 0 - 5 С,фильтруют, промывают и сушат осадок. Остаток дважды перекристаллизовывают из воды,45получают 1.винную соль 1 -13- (3,4-диоксифенил)- -а.гидразинопропионовой кислоты.57,44 г (0,1 моль) тартрата, полученного на предыдущей стадии, растирают с 250 мл воды и при перемешивании и охлажденииприбавляют 10 н. едкий натр до рН 6,4.Смесь фильтруют, промывают и сушат осадок,получают .-а-гилвазюИ 3- (3,4.диоксифенил)- -пропионовую кислоту, т.пл. 197 С (разлож.),55С 9 Н 1 2 Йг 04Н 2 О.Вычислено, %: С 46,95; Н 6,13; М 12,17,Найдено, %: С 47,08; Н 5,84; Н 12,29.УФ-спектр (раствор ВО, 1 н, НС): ща 280 нм (1 ц Е 3,44)а)":.14 (с: 1,0; 1 н. НС 1).П р и м е р 4, Получение метилового зфи. ра О, 1.-Р- (3,4.диоксифенил) -а-гидразинопропионовой кислоты.В раствор 212,21 г (1 моль) О, 1.-Д-(3,4- -диоксифенил) -а- гидразинопропионовой кислоты в 1 л метанолапри 0,5 С пропускают газообразный хлористый водород до насыщения, После выдерживаниясмеси в течение 24 ч при 20-25 С ее упаривают, досуха в вакууме. Остаток растворяют в 2 л метанола, прибавляют 27,01 г (0,5 моль) метилата натрия, смесь фильтруют, промывают и фильтрат концентрируют до объема 2 л. К концентрату прибавляют 100, 1 г (0,5 моль) д.камфорной кислоты, затем эфир, после чего смесь подогревают. Затем смесь охлаждают, трут о стенки стеклянной палочкой, чтобы вызвать кристаллизацию. Оставшийся раствор концентрируют до половины объема и затравливают. Смесь остав. ляют на 18 ч при 25 С, охлаждают до 0 - 5 С, фильтруют и осадок промывают холодным метанолом. После сушки осадок перекристалАлизовывают из изопропилового спирта, получают д-камфорную соль метилового эфира 1.-3-(3,4- .диоксифенил) -а-гидразинопропионовой кислоты.63,94 г (0,15 моль) соли полученной на пре. дыдущей стадии, кипятят в атмосфере азота в течение 2 ч с 100 мл 2 н, соляной кислоты. Затем смесь охлаждают до 10 - 15 С, подщелачивают до рН 6,4 10 н, гидроокисью натрия, фильтруют, осадок промывают водой и сушат.Остаток перекрнсталлнзовывзют из воды, получают Е- (3,4-диоксифенил) -а-гидразинопропионовую кислоту; т. пл. 197 С.П р и м е р 5. А. 45 г О, 1 -а.(3,4.диоксифенил)-а.гидразинопрогпгоновой кислоты растворяют в 115 мл 1 н. соляной кислоты при 45 С, фильтруют и затравливают насыщенный раствор при 5 С 5 г 1:а.(3,4-диоксибензил)- -а-гидразинопропионовой кислоты. Затем нао сыщенный раствор охлаждают до 25 С в течение 35 мин и выдерживают в течение часа при 25 С. Выпавший осадок промывают дву. мя порциями воды по 15 мл и сушат в вакууме, получают 1.-а. (3,4.диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту, т.пл. 208 С (разлож.) .Б. Маточную жидкость из предыдущей стадии (А) объединяют с 5 г О, 1.-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинопропионовой кислоты и нагревают до 45 С, фильтруют. Насыщенный раствор обрабатывают 4 г О-а. (3,4-диоксибензил) -а-гидразинопропионовой кислоты и охлаждают при 25 С в течение получаса, закристаллизовавшееся вещество выделяют, как описано выше.701530 Формула изобретения Составитель Т. ЛевашоваТехред М.ПеткоКорректор И. Михеева,Редактор Т. Никольская Заказ 7406/42 Тираж 513 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 В. Маточную жидкость от предшествующей стадии (Б) обьединяют с 5 г О, 1.-а-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинопропионовой кислоты в соответствии с процедурой стадии А при получении 1.-а-. (3,4 диоксибензил)-а-гидраЪино-пропионовой кислоты.П р и м е р 6. В сосуд А загружают 195 мл 0,1 н. соляной кислоты и 19 г О, 1.-а-(3,4- -диоксибензил).а.гидразинопропионовой кисло. ты, тестообразную пасту нагревают до 45 С 1 О на водяной бане и выдерживают при этой температуре в течение всего процесса. Трубопровод иэ сосуда А идет через фильтр и разделяется на два трубопровода, которые идут к сосудам Б и В, В сосуды Б и В загружают 15 12 г О, Ьа- (3,4-диоксибензил) -а.гидразинопропионовой кислоты в 230 мл 0,1 н. соляной кислоты при 25 С. Раствор фильтруют и вводят в сосуд Б, а оставшееся количество - в сосуд В. В течение всей операции сосуды 20 Б и В выдерживают при температуре 25 С, В сосуд Б вводят 1,35 г .-а (3,4-диоксибензил)- -а-гидраэинопропионовой кислоты, а в сосуд В вводят 1,35 г О-а (3,4-диоксибенэил).а-гидразинопропионовой кислоты.Раствор из сосуда А перекачивают со скоростью 2 мл/мин в сосуды Б и В. Сосуды Б и В с помощью переточных трубопроводов связаны с перетоками иэ сосудов Б и В и также с сосудом А. 30Через регулярные промежутки времени в сосуд А вводят дополнительные количества 8О,-.-рацемической смеси для поддержания насыщенного раствора, О и 1.-изомеры удаляют через одинаковые промежутки времени и, ког. да необходимо, вводят дополнительные затравочные кристаллы.Таким образом осуществляется непрерьтвное разделение рацемата для выделения О- и -иэомеров. Способ получения эамещенных а- гидраэино.фенилпропионовых кислот общей форму- лы где Н, и Й - водород или гидроксил;Вз - водород, металл или алкиль.ный радикал с 1 - 6 атомамиуглерода;84 - водород или низший алкнльный радикал,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что рацематили смесь О-, 1 -изомеров эамещенной а-гидра-зина-Р-фенилпропионовой кислоты общей формулы.1 подвергают разделению на изомеры.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Гринштейн Цж., Виниц М. Химия аминокислот и пептидов, М "Мир", 1965, с, 63 - 98.