Способ получения замещенных инданкарбоновых кислот

(33) Япония С 07 С 63/59 С 07 С 51/00 75 осударственный комнте СССР но делам изобретений и открытий506,79, Бйлл ния онисани тень Р 21 (53) УДК 547.62) р Содэи Кисимото, Тецуя Аоно и Сунсаку Ноизобретения (Япония) Иностранная фирмаТакеда Кемикал Индастриз ЛТД (Япония)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭАМЕЩЕННЫХ ИНДАНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТосится к способу мещенных индакарбоые проявляют фиэиоть и могут бЫть готовления фармакоов.ые замещенные инданапример общей 00 меще 15 общгде В - циклогексил; У - водород, бром, хлор, иод, фтор,.меркапто-, циано-, оксигруппа, трифторметил, низший алкил, низший алкоксил, нитро-, амино-, низшая алкилтиогруппа, проявляющие, противовоспалительную активность 11).Их получают конденсацией эамещенного бензальдегида с диэтилмалонатом в среде бенэола в присутствии пири- дина с последующей обработкой цианистым калием в водно-спиртовой среде.Полученный йитрилоэфир подвергают кислотному гидролизу (смесь уксусной и соляной кислот), дегидратации уксусным ангидридом и обработке трехде Н Изобретение отнполучения новых эановых кислот, которлогическую активноиспользованы для илогических препаратИзвестны различнкарбоновые кислотыФормулы хлористым алюминием в среде хлористого Метилена в присутствии нитробензола, В целевой продукт переводяткетокислоту восстановлением кето группы водородом на.катализаторепалладий на угле в присутствии уксусной и хлорноватой кислот.Однако известный способ многостадиен и связан с использованием высо котоксичных ве 1 цеств (пиридин, цианистыи калий). редлагаемый способ получения энных индакарбоновых кислотй Формулы водород, неэамещенный илизамещенный С, -С-алкилом,С - С-алкоксилом или галогеном арилкарбонил;йа" водород, С- С -циклоалкилуВз- водород, галоген,(+10) - (-70 основания,чного мего растноитрила или С 64, 58," Н 4, 395. 3конденсацией соединения общей формулыВ 11 3О 5 где й, В и Нз - как указанно выше, с сульфонилметилизонитрилом общей формулы+ В 80,СН,-М=Е.О где Н- незамещенный или замещенный С - С-алкилом арил, С, - С-алкил, в присутствии органического основания с последующим гидролизом полученного метилиденинданового соединения общей формулы15 Конденсацию ведут при ) Сн присутствии в качественапример, алкоголята шело25талла в среде органическорителя, например эфира, нгалогеналкила.Гидролиз осуществляют в присутст.вии кислоты или щелочи н интерналетемператур от 00 С до температуры кипенияреакционной смеси.Полученные целевые соединения легко отделяют и очищают обычными способаМи, например экстракцией и перекристаллизациейК преимуществам предлагаемого способа относятся сокращеййе чйсла стадий, увеличение выхода, проведениереакции в более мягких условиях, 40П р и м е р 1. К 300 мл диметокси-.,этана добавляют 23,6 г 4-бензоил-инданона и 22,0 г тозилметилзонит" Рила, охлаждают до (-10)С и перемешивают. К полученному раствору в течение 1 ч,прикапывают 22,0 г 28-но 45го раствора метилата натрия в метаноле, разбавленного 100 мл диметоксиэтана, перемешивают 1 ч при (-10) С,Прикапывают раствор 7 г уксуснойкислоты в 50 мл диметоксиэтана, упа 50ривают при пониженном давлении и костатку добавляют воду. Затем экстрагируют хлоРоформом, экстракт промь(- вают водой и сушат над сульфатом - магния,отгоняют растноритель припониженном давлении, к остатку приливают 350 мл бензола и выдерживаютв термостате. После охлаждениякристаллы отфильтровывают и получают33,4 г (77,5) 4-бензоил"1-(И-формиламино)-тозилметилиден)-индана.Т.пл. 230"232 С (этанол),Вычислено, : Х 69,58; Н 4,91;И 3,25.Сь Нг%ч 8 65 Найдено, : С 69,42; Н 4,92;Ч 3,24.П р и м е р 2, К 300 мл диметоксиэтана добавляют 25,5 г (4-метилбензоил)-1-инданона и 22,4 г тозилметилизонитрила, охлаждают до (-10 С)и перемешивают. К этому растворун течение 1 ч прикапывают 22,4 г28-ного раствора метилата натрияв метаноле, разбавленного 100 млдиметаксиэтана, перемешивают при(-10) С в течение 30 мин, прикапывают раствор 7,2 г уксусной кислотыв 10 мл диметоксиэтана, упариваютпри пониженном давлении и к остаткуприбавляют ноду. Смесь экстрагируютхлороформом; экстракт. промывают водойи сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженномдавлении; к остатку приливают 500. млбензола и после выдерживания в термостате смеси дают остыть. Выпавшиекристаллы отфильтровывают и получают33,8 г (75,4) 1-(И-формиламино) --индана, т,пл. 200-204 фС (этанол) .Вычислено, : С 70,10; Н 5)20;Н 3,14,С 26 Нз ИОЯ.Найдено, ;С 7015 р Н 5,09 р И 3.14.П р и м е р 3. К 20 мл диметоксиэтана добавляют 1,8 г 4-4-хлорбензоил)-1-инданона и 1,5 г тозилметилизонитрила, охлаждают до (-10) С иперемешивают, К раствору прикапынаютв течение 15 мин 1,5 г 28-ногораствора метилата натрия в метаноле,разбавленного 5 мл диметоксиэтана,перемешивают при (-10)ф С в течение1 ч, прикапывают раствор 0,5 гуксусной кислоты в 5 мл диметоксиэтана; выпаривают при пониженномдавлении и к остатку добавляют воду.Смесь экстрагируют хлороформом,экстракт промывают водой и сушатнад сульфатом магния. Затем отгоняютрастворитель при пониженном давлении и к остатку приливают 20 млбензола, выдерживают в термостатеи дают смеси остыть, Выпавщие кристаллы отфильтровывают и получают2,45 г (79) 4-(4-хлорбензоил)-1-(М-формиламино)-тозилметилиден)-индана, т.пл. 185-186 С (этанол).Вычислено, : С 64,44; Н 4,33;И 3,01; С 2 7,61.Сеэ Н 0 СЕГОЯНайдено, :И 2,99; СХ 7,5П р и м е р 4, К 15 мл диметоксиэтана добавляют 1,25 г 6-хлор-циклогексил-инданона и 1,1 гтозилметилизонитрила, охлаждают до(-10 С ) при перемешивании, в тече"ние 15 мин прикапывают 1,1 г 28-ного раствора метилата натрия в метаноле, разбавленного 5 мл диметоксиэтана, перемешивают 1 ч при (-10 фСприкапывают раствор 0,35 г уксуснг1. Способ получения замешенных инданкарбоновых кислот общей формулыК 1. .5 667127 6 кислоты в 5 мл диметоксиэт а, выпа- .ным холодильникм в течение 3 ч, ривают при пониженном давлении и крастворитель отгойяют при пониженном остатку добавляют воду.Экстрагируют давлении и к остатку добавляют воду. хлороформом, экстракт промывают водой Экстрагируют бензолом, экстракт и сушат над сульфатом магния. Раст- . промывают водой и экстрагируют Зх воритель отгоняют при пониженномх 15 мл 5-ного водного раствора кардавлении, остаток растворяют в 100 мл 5 боната калия. Экстракты обесцвечиэфира при нагревании и отфильтровы- вают активированнйм углем, подкисвают. Получают 1,3 г (71) б-хлор- ляют соляной кислотой и трижды экст-циклогексил-(И-формиламино)-тозил- рагируют бензолом. Бензольный слой метилиден-индана, т.пл. 195-199 С, промывают водой и сушат над сульфатомВычислено, : С 64,92; Н 5,90; О магния. Растворитель отгоняют при пони- Н 3,16. женном давлении и остаток перекрис- С,НС ЫО, 8. таллизовывают иэ смеси 2,5 мл бенНайдено, ; С 64,94; Н 6,07; эола и 7,5 мл циклогексана. М 3,15. Получают 1,1 г (74) 4-бензоилАналогично получают 5-циклогексил )5 -инданкарбоновой кислоты, т .пл . 101- 1-(И-формиламино)-тозилметилиден) - 103 фС. -индан, т.пл. 135-138 С.Вычислено, : С 70,38; Н 6,65; Формула изобретения И 3,42, . СН, ИО,В .Найдено, : С 70,05; Н 6,94; Н 3,39,Пример 5. К 32 4 г 1-(И--формиламино) -тозилметилиден-(4- -метилбензоил)1-индана добавляют 350 мл диоксана и 350 мл концентри , Крованной соляной кислоты, нагревають с обратным холодильником на маслянойСООТГ бане при 110 фС в течение 4 ч, выпа- где В-, водород, незамещенный или ривают при пониженном давлении и к замещенный С - С-алкилом, остатку добавляют воду. Экстрагируют 30 С - С-алкоксилом или галогеэфиром, экстракт промывают водой и ном арилкарбонил; экстрагируют 2 х 200 мл 5-ного вод- В- водород, С- С-циклоалкил; ного раствора карбоната калия, экст- В - водород, галоген, ракты промывают эфиром, подкисляют конденсацией соединения общей формулы соляной кислотой и осадок экстраги руют бензолом. Экстракт промывают вок 1 дой и водным раствором хлорида натрия, к сушат над сульфатом натрия и после В добавления активированного угля 3фильтруют. Фильтрат выпаривают нри 40О пониженном давлении и остаток пере- где В, Ви й- как каз н к исталлир зовывают из смеси 50 мл с сульфонилметилизонитрилом общей бензола и 150 мл циклогексана. формулыПо вышеуказанной методике полу- + чают 15,6 г (76,5) 4-(4-метилбен- КФ И 2112-(=-О зоил)-1-инданкарбоновой кислоты,т.пл, р.де й - незамещенный 33-135 е С. (40-ный водный этанол). С - С-алкилом арил, С - С -алкил Вычислено,%: С 77 12; Н 5 7. С Н Ов присутствии органического основания 9 сб 3при (+10) в (-70) С с последующим кисо Найдено, : С 77 18 Н 5 1.Н 5,41. лым или щелочным гидролизом получен- Аналогичным образом получают: ного метилиденинданового соединения 4-бензоил-инданкарбоновую кис- общей формулы лоту, т.пл. 101,5-103 С, выход 75,4-(4-Хлорбензоил) -1-инданкарбоновую кислоту, т.пл. 137,5-139,5 фС, выВ ход 76. 55б-Хлор-циклогексил-инданкар. Обоновую кислоту, т.пл. 151-152 С, 34 О - О -ии; С" выход 76, Н.5-Циклогексил-инданкарбоновую в интервале температур от 0 С до темкислоту,т.пл. 140-144 ф С, выход 50. 60 пературы кипения реакционной смеси.П р и и е р.б. К 2,4 г 4-бензоил. Способ по п.1, о т .л и ч а ю- -1-(-формиламино)-тозилметилиден- щ и й с я тем, что при конденсации -индана добавляют 15 мл уксусной в качестве органического основания кислоты и 15 мл концейтрированной используют алкоголят щелочного метал- соляной кислоты, нагревают с обрат ла.7 6671273. Способ по пп,1 и 2, о т л и - ч а ю щ и й с я тем, что конденсацию ведут в среде растворителя, например эфира, нитрила или галогеналкила. Источники информации, принятыево внимание при экспертизе 1, Патент США Р 3565943,кл. 260-469, 1974. Заказ 3227/47 Тираж 512 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5