Способ получения замещенных фенилов

, чгъ Нрб П ИСА ЗОБРЕТ Союз Советских Социалистических Реотублик(31) х) сут 1 врственный номнт авета е(нннстрав ССС во делом нзооретеннйн открытнй(45) Дата опубликования описания 020678 ностранцы), Квази Ахмед (Народная Рес дре Демоли (Швейцария), Геор иан (Швейцария) и Ульрих ЯН ( 72) Авторы изобретени Тиле (Фадеш),дольф Ад ур ан бликаМиксих (АвстрияГ) Иностранная фирмЗигфрид АГ(Швейцария) 71) Заявите 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН ЕЩЕННЫХ ФЕНИЛОВ алкоксилом илидержащим алкил Сный гетероцикл,но или через алзан с группой -жит серу, азот иве гетероатомовкбнденсирован сным гетероциклоатомами;Ц Изобретение относится к получению новых замещенных фенилов, которые могут найти применение в синтезе химико-фармацевтических препаратов.Получение нижеуказанных веществ основано на известном способе конденсации фенолов или фенолятов с галондзамещенными соединениями (реакция Вильямсона) 11.Согласно изобретению получают за мещенные фенилы общей формулы.1А 5 я пер- оная или эамещення и третичная а езамещ вто ич вичная, р на мин группа;Д и)1- одинаковые или различные и1ставляют собой водород или алкил С а также их соли с физиологически и носимыми неорганическими или органическими кислотами или основаниями и/или их оптических изомеров при соствествующих значениях, в случае различных значений заместителей А и А ,Новые соединения общей формулы 1 получают взаимодействием фенола или .тиофенола общей формулы пред С 4 т ереБ А или для ра бен 1-СЬеннаянымильнаяогруп ток С-С25 ОН-СООТГ-СОЯ 1; сиалкил,сои ацильной арил, незакилом С 1-С 4, ЗО Я-имеют вышеуказанные значетветствующего фенолята или Где Хния, и где В - водород, галоид, г алкил С 1-С или алкоксил С Х - водород или незамещ замещеннатт у кольца указан дикала тт группами бензи зилокси- или бензилмеркапт У - кислород или сера; Х - углеводородный оста имеющий двойную связь. -СО Я - алкил С 1-С 6, ацилок держащий С 1-С в алкильнойалкоксикарбонилом 1-С , 5- или Бтчл который непосред иленовую группу ОО- и который со/или кислород в и который может другим 5-или 6-ч с укаэанными ге612619 На 1 - С - 2А 2 щ фСмесь 87,0 г (0,4 моля) 4-хлороксидифенилметана и 27,0 г (0,02 мо- (О ля) безводного карбоната калия в 350 мп,безводного ксилола кипятят 30 мин.,добавляют раствор 83,5 г (0,4 моля)этилового эфира 2-бром-этил-метилуксусной кислоты в 50 мл безводного (55 ксилола. Интенсивно размешивая, смесьвыдерживают при температуре кипения24 час. После Фильтрации выделившегося бромида калия и выпаривания растворителя в ротационном испарителе остаток растворяют в эфире и экстрагируьт с н. натровымщелоком. Эфирные экстракты промывают водой, сушат надсульфатом магния и упаривают. 82,0 г полученного коричневого масла растворяютв н.гексане и пропускают через колон ну, содержащую 200 г основной окисиалюминия. Растворитель упаривают, аостаток перегоняют в вакууме. Получают 34,7 г продукта 95,5-ной чистоты,т.кип, 200-204 С/0,02-0,1 мм рт.ст.30 Выход 66.Найдено,:С 69,16;Н 6,66;О 13,84;С Н СРОХО 2 З ЭВычислено,:С 69,25; Н 6,681 35 О 13,84; С 1 10,22.Аналогичный продукт без зэамещенияхлором имеет т.кип. 154-162 С/0,3. ммрт.ст.2 р и м е р 4. 2-метил-14-(4- 40 -хлорбензил)-фенилмеркапто(-маслянаякислота СН С 2 П 5,гС)2/ 8 - С - СО ОН 45 3,1 г гидрида натрия (60-ная суспензия в масле) суспендируют в 60 млдиметилформамида и при перемешиваниимедленно добавляют по каплям раствор11,8 г 4-(4-хлорбензил) -тиофенола в12 мл диметилформамида. При этом смесьнагревается. После размешивания ещев течение одного часа по каплям добавляют раствор 15,7 г этилового эфира 2-бром-метилмасляной кислоты в 5516 мл диметилформамида. Размешиваниепродолжают еще в течение двух часов.Затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают 1 н. гидро"окисью натрия и нерастворимый сложныйэФир экстрагируют эфиром, эфирный раст 60 вор упаривают. Получают 17,7 г сырогопродукта. Полученный таким образомФэтиловый эфир 2-метил-4-(4-хлорбензил)-Фенилмеркапто-масляной кислотыкипятят с обратным холодильником в25 мл метанольного раствора 25 гидрогде А 1, А 2 и Б имеют вышеуказанные значения, а Най - галоген, предпочти-. тельно хлОр Или бром.Предлагаемые соединения формулы 1 проявляют лучшие свойства в качестве средства для уменьшения содержания холестерина и триглицерида, в крови в сравнении с метиловым эфиром 2-(4- -хлорфенокси)-изомасляной кислоты )2),П р и м е р 1. 2-аллилокси-хлор- дифенилметан Смесь 8,74 г (0,04 моля) 2-бензил- -4-хлорфенола, 4,84 г (0,04 моля) аллилбромида, 2,76 г (0,02 моля) карбоната калия и 100 мл ацетона греют при температуре кипения 24 часПосле перегонки получают 5,9 гбесцветной жидкости с т.кип,128-129 С/0,01 мм рт.ст 96-ной чистоты. Выход 61,0.Найдено,:С 74,351 Н 5,88; С 1 14с,нсеоВычислено,: С 74,261 Н 5,84; С 1 13,71.П р и м е р 2. 4-хлор-кротилоксидифенилметан,Смесь 8,74 г(0,04 моля) 4-хлор- -оксидифенилметана, 5,4 г (0,04 моля) кротилбромида, 2,76 г (0,02 моля) кар.боната калия и 120 мл метилизобутилкетона греют при температуре 24 час После обработки водой реакционной смеси и экстракции дихлорметаном экстракт сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют через 20 г окиси алюминия, элюируют 200 мп бензола и перегоняют в вакууме, Получают 6,0 г бесцветной жидкости, 99 Р-ной чистоты т кип 155 - 162 С/0,01 мм рт.ст., которая затвердевает при стоянии. После перекристаллизации иэ пентана получают белые крис таллы с т.пл. 47-49 С.Найдено,:С 75,011 Н 6,82;С 1 13,16.СН; СР 0Вычислено,: С 74,85; Н 6,28;С 1 13,20. тиофенолята щелочного или щелочноземельного металла с соединением общейформулы С 1 СН 2 / О СН 2 СБ СН СН / 2 / П р и м е р 3. Этиловый эфир 2-метил-4-(4-хлорбензил)-фенокси-масляной кислоты С, С 25С 1/ СН 2/ О-С - СООС 2 Н 5окиси калия в течение одного часа (с но или через алкиленовую группу свя" целью омыления). Затем растворитель зан с группой -СОО- и который содеротгоняют, остаток растворяют в воде жит серу, азот и/или кислород в качести обрабатывают активированным углем. вегетероатомов и который может быть После фильтрации подкисляют разбавлен- конденсирован с другим 5- или 6-членной соляной кислотой, экстрагируют5ным гетероциклом с указанными гетеро- эфиром и упаривакт. Получают 13,7 г атомами;сырого продукта, иэ которого после пе- Я 1- незамещенная или замешенная перрекристаллизации из бензина получают вичная, вторичная или третичная аминочистую кислоту 97-ной .чистоты с т.пл. группа;88-89 С. Выход 45.10я 191 - одинаковые или различные и предНайдено,: С 64,59;Н 5,44; С 9,44; ставляют собой водород или алкил С 1-С 4 С 1 10,61; 9,50,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтоС Н С 2 0 Ь ,фенол или тиофенол, или феноляты, или.Вычислено,: С 64,56; Н 5,72; тиофеноляты общей формулы8 18ХП р и м е р 5. Этиловый эфир 2-ме( Х 1 Н тил-14-(4-хлорбензил) -фенокси-ва- Т лериановой кислоты где Х, К и у имеют вышеуказанные знаСН, С,Н чения, подвергают взаимодействию с сое-С 1, / СН 2/ О - С = СООС 2 НУ/ Юдинением общей формулыА8,7 г (0,04 моля) 4-хлор-окси-дифенилметана и 2,76 г (0,02 моля) Б 11 - С - У К СОэ в 40 мл безводного меэитилена кипятят с обратным холодильникомХА 30 мин,добавляют раствор 8,9 г Ж (0,04 моля) этилового эфира 2-бром- . где А", А н Е имеют вышеуказанные -2-метил-пропилуксусной кислоты в значения, а На 3 - галоген, с последую мп безводного меэитилена и смесь 3 щим выделением целевого продукта в випри перемешивании кипятят еще в тече- де отдельных илн смеси оптических иэоние 24 час. После переработки как опи- меров или соли при Е - СООТГ или СОЦИО,сано в пр96,8-ной чистоты, т.кип. 177 -но в примере 4 получают 4,0 г масла где Я - азотсодержаший гетероцикл, неконденсированный или конденсироваюф . нный 179 С/0,01 мм рт.ст. Выход 60 5. , с другим зотсодержащим гетероциклом,Найдено,:С 70,00;Н 7,23;С 1 9,37.а Я, имеет вышеуказанное значение.351 цН В СЙ 02, 360, 8 От 27,12.73 при Х-водород или незамещенная или замешенная бензильная С 1 9,83. группа;у - кислород;40 Ь - карбоксильная группа и группаФормула изобретения СООТГ где Я - алкил С 1-С 6)Б .7 Р А от 27.12.73 при 7, - группаСпособ получения замешенных фени- СО , где я - незамещенная или замелов обшей формулы 1 щгнйая третичная аминогруппа,А45 От 28.03.74 при Е - группа СООТГ.или СОЧИ, где Я - незамещенный илизамешенйый алкилом С 1 - С алкоксиломили алкоксикарбонилом, содержащйм алкил С 1- С 4, 5- или б-членный гетерогде К - водород, галоид, гидроксил, 50 цикл, который непосредственно или чеалкил С -С , алкоксил С -Сб; рез алкиленовую группу связан с групХ - водород или незамешенная или пой -СОО- и который содержитж т азот мозамещенная у кольца указанными для ра- жет быть конденсирован с другим 5- дикала К группами бензильная, бензил- или б-членным гетероциклом с указанным- незамешенная или заокси- или бензилмеркаптогруппа; 55 гетероатомом; Я 1 - незамешеУ - кислород или сера;мещенная первичная и вторичная амминоЪ - углеводородный остаток С- Сб группа.имеющий двойную связь,-ОООН, -СОО, От 3.10.74 при Х - чезамещенная илизамешенная бензилокси-группа; У - сеЯ - алкил С 1-С 4 ацилоксиалкил, со ра; Е - имеющи д уюй войн связь углеводержаший С С в алкильной и ацильной4 ЬРо одный остаток С -Сь.ил неза- От 18. 11.74 при Ъ - группаЪ -а СООТГ частях, циклЬалкил,. СфС(, арил, незаиклоалкил С -С арил. незаешенный илизамешенный алкилом С 1-С 4, где 8 - циклоалкил Б- б ари У 4 ЕШЕалкоксилом или алкоксикарбонилом, со- мещенный или замещме енный алкилом С -СС -С ,. 5- или б-член- алкоксилом или алкоксикарбонилом,содержам алкилный гетероцикл, который непосредствен-держащий алкил С 1 - 4612619 Составитель Г. АндионТехредН. Бабурка 1(орректор С.Гарасиняк Рецактор Р, Антонова Тираж 559 Подписное Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений иоткрытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Заказ 3241/17ЦНИИПИ Филиал ППП "Патент, г, Ужгород, ул. Проектная 4 ный содержащий серу и/или кислород гетероцикл, который непосредственно или через метиленовую группу связан с группой -СОО- и который может быть конденсирован с другим 5- или б-членным гетероциклом с указанными гетеро- атомами.От 18,11,74 при Е - группа СООТГ, где О - ацилоксиалкил С 1- С в ацильЬ ной и алкильной частях. От 25,12.74 при Х - незамещеннаяили замещенная бензилмеркаптогруппа, Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе: 51. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии, М.,Химия, 1968.2. Патент Англии В 860303,10кл. С 2 С, 1970.