Способ получения -бис -оксиарилэтилдиаминоалканов

3) Приоритет1) Государстсенный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений(53) УДК 547.435(О Опубликовано 15.02,76. ллетеньоткрыт Дата опуоликования описания 21.09,76 172) Авторы 11 З О 111) Е 1 Р 1111 Я нцыОтто Рент и Вернер Курт фромм, Анто нек 71) Заявитель фирма ер Зон 54) СГ 1 ОСОБ ттОЛУт 1 ЕНИЯ Я,Х-БИС-(-ОКСИАРИЛЭТИЛ)ДИАМИНОАЛКАНОВ2 Изобретение относится к способу получения ал 1 силарилпронзводных алканола 1 у 1 инов, кОтОооладают оиологическои акиосю могут найти применение в фармакологии и медицине.Известен способ получения арилпроизводных глканоламина общей формулыАг - СН. - СН (ОН) - СН 2 - СН - МН -- СН (СНз) ег замещенный или незамещенный окзакл 1 очающиися в том, что, наприинение оощей формулы со т - Н азанное значени взаимодействию где Аг имеет подвергают амином, Предлагаесоединения о пропил мым способом получают новыебщей формулы 1 де Аг - ифенил,1т - СН(ОМ - 1-Я- -Ж Б- Н (ОН 1-Аг,означает один из радикалов следующего строения где Р 1 - водород или метил, т - равно 0 или принимает значение целых чисел от 1 до 8,лн ЕО Ф.в которых К означает водород или ацильную группу,К - водород или ОК-группу,Йз - низшую оксиалкильную группу или одну из групп следующего строения - МН -- СО - К, - КН - 50, - Кь - СН, - ХН - СО К 4 СН ХН 50 р Е или - СН - ХН - СО - ИНК, причем К 4 означает водород или низшую алкильную группу, К -где Аг означает радикал Аг в котором фенольные гидроксилы являются своооднымиили защищенными отцепляемыми гидролизом,алкоголизом или гидрированием защитнымигруппами,К, - водород или отщепляемый гидрированием радикал, преимущественно замещенный,например бензильный радикал,К, и т имеют указанные значения,вводят в реакцию обменного разложения ссоединением общей формулы 111 20 где Я означает водород, окси- или алкоксигруппу, 25с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, в виде рацемата или оптически активного антипода известными способами,В случае, если в соединении 111 Я означа 30ет водород, реакцию проводят в присутствиикатализатора гидрогенизации. Если Я означает гидроксильную группу, реакцию ведут вприсутствии кислого катализатора и, еслиЯ - алкоксигруппа, реакцию ведут в присутствии основного катализатора.В случае, если целевые продукты, полученные согласно предложенному способу, являются рацематами, их при необходимости разделяют на оптические антиподы. При необходимости первично полученные свободные основания переводят в соли кислот, первичнополученные соли кислот в свободные основания или соли других кислот,П р и м е р 1. Раствор 2,5-диметил,5-диаминогексана в ацетонитриле в присутствиикарбоната натрия вводят в реакцию обменного разложения с двойным молярным количеством 3,5- дибензилокси-а - бромацетофенона(т. пл. 83 - 86 С) и затем в этаноле восстанавливают при помощи борана натрия. 5 г полученного таким образом Я,И-бис- (3,5-дибензилокси-Д-оксифенэтил) - 2,5 - диметил - 2,5-диаминогександигидрохлорида (т. пл. 180 -185 С) гидрируют в виде раствора в 125 мл 55метанола на никеле Ренея в качестве катализатора при нормальном давлении и комнатной температуре, После отделения от каталинизшую алкильную группу или низшую диалкиламиногруппу, Е, - водород, амино- или оксигруппу,Х - хлор или бром,У - хлор, бром или водород, Л - пяти- или шестичленный насыщенный или ненасыщенныйй цикл,Способ согласно изобретению заключается в том, что соединение общей формулы 11 затора и растворителя (в небольшом количестве этанола при помощи эфирной соляной кислоты), добавляя ацетонитрил, получают Я,1 ч-бис- (ф,3,5 - триоксифенэтил) -2,5-диметил,5-диаминогександигидрохлорид, который после перекристаллизации из 1 н. соляной кислоты плавится при 275 - 29 С.П р и м е р 2. Посредством реакции обменного разложения 4-бензилокси-карбометокси-а - оромацетофенона с 2,5-диметил -2,5-диаминогесканом в растворе ацетонитрила получают М,М-бис- (4-безилокси-карбометоксир-оксофенэтил) -2,5 - диметил,5-диаминогександигидрохлорид (т. пл. 133 в 1 С), из которого восстановлением при помощи борана натрия в этаноле получают М,Х-бис-(4-бензилокси-карбометокси- оксифенэтил) -2,5- диметил,5-диаминогексан (т. пл. 119 - 122"С). 11 г этого соединения растворяют в 50 мл тетрагидрофурана, вводят по каплям в 500 мл тетрагидрофурана, добавляют 7 г алюмогидрида натрия при 20"С, охлаждают льдом далее кипятят в течение 3 ч с обратным холе дильником, После разложения водой и отса сывания на фильтре упаривают. Выкристалли, зовывают Х,М-бис- (4-бензилокси - 3-оксиме тил-Р-оксифенэтил) -2,5-диметил - 2,5-диаминогексан (т. пл. 129 - 132 С, из метанола).Полученный продукт в виде раствора в изопропаноле при помощи эфирной соляной кислоты переводят в дигидрохлорид (т. пл. 205 - 208 С). 4 г этого соединения гидрируют в 100 мл метанола и 10 мл воды при давлении 1 атм и 20 С с применением палладия на угле в качестве катализатора. После удаления катализатора и растворителя выкристаллизовывают Х,У-бис- диокси - 3-оксиметилфенэтил)-2,5-диметил,5 - диаминогександигидрохлорид. Продукт перекристаллизовывают из смеси воды с ацетонитрилом (т. пл. выше 350 С),П р и м е р 3. 4-Бензилокси-карбометоксиа-бромацетофенон подвергают реакции обменного разложения с Х,Х-дибензил,6-диаминогексаном и получают Х,Х-(бензилокси-З-карбометокси-Р-оксофенэтил) -К,К - дибензил,6- диаминогександигидрохлорид (т. пл. 108 С, из ацетонитрила), который согласно примеру 2 при помощи алюмогидрида лития восстанавв которой К, означает водород или метиль Оную группу, т равно 0 или целое число от 1 до 8,ВО ВО или КО- СО - К 4, - СО - К 4, ПРИЧЕМ К 4 алкильную гр в которьгруппу, К - в Кз - н означает водород ацильн ну и ливают в М,К-бис-(4-бензилокси-оксиметил- Р-оксифенэтил)-М,Ч- дибензил - 1,6-диаминогексан. 37 г этого основания гидрируют в 600 мл метанола при 50 С и давлении 5 атм, применяя палладий на угле в качестве катализатора. После отсасывания катализатора на фильтре метанольный раствор, охлаждая льдом и размешивая с концентрированной серной кислотой, доводят до значения рН = =5,5, Выкристаллизовывают М,Я-бис-(р,4- диокси-оксиметилфенэтил) -1,6 - диаминогексансульфат. Продукт перекристаллизовывают из воды (т. пл. выше 350"С).П р и м е р 4, Смесь, состоящую из 34 г З-бензилокси-а-бромацетофенона, 18 г К,К- дибензил - 2,5 - диметил - 2,5 - диаминогексана (т, кип. при 0,05 торр 167 в 1 С), 15 г карбоната натрия и 125 мл ацетонитрила, в течение 4 ч нагревают с обратным холодильником, После отсасывания на фильтре и упаривания получают М,Х-бис- (3-бензилокси-оксофенэтил) -И,Х - дибензил,5 - диметил,5-диаминогексан, который гидрируют в 250 мл подкисленного эфирной соляной кислотой метанола в присутствии палладия на угле в качестве катализатора при 60 С и 5 атм. После удаления катализатора и растворителя выкристаллизовывают Х,К-бис- (Р,З-диоксифенэтил) -2,5-диметил - 2,5 - диаминогександигидрохлорид. После перекристаллизации из воды готовый продукт имеет т. пл. 270 в 2 С.П р и м ер 5. Путем реакции обменного разложения Ч,Х-дибензил,7-диметил,7-диаминооктана с двойным молярным количеством 3,5-дибензилокси-а-бромацетофенона в виде раствора в ацетонитриле в присутствии карбоната натрия получают М,Х-бис- (3,5) -дибензилокси - Р-оксифенэтил) - Х,Х - дибензил,7-диметил,7 - диаминооктандигидрохлорид одород или ОЯ-группу,изшую оксиалкильную группу или одрупп следующего строения - КН -5 1 О 5 20 25 зо 35(т. пл. 170 - 172 С), который при помощи борана натрия восстанавливают в И,Х-бис-(3,5- бензилокси 3-оксифенэтил) - И,Х - дибензил,7-диаминооктан (т. пл. 108 - 110 С). Полученное основание гидрируют в ледяной уксусной кислоте при помощи палладия на угле при 50 С и 5 атм. Кристаллы, полученные после перекристаллизации из этанола, отсасывания на фильтре и упаривания, растворяют в горячей воде и смешивают с горячим насыщенным раствором сульфата натрия. При охлаждении выкристаллизовывают М,Х-бис- (р,3,5-триоксифенэтил) -2,7 - диметил - 2,7 - диаминооктансульфат (т. пл. 245 С, из воды).П р и м е р 6. В соответствии с примером 5 получают следующие соединения:Х,Х-бис- (2 - хлор-Р-оксифенэтил) -2,5-диметил - 2,5 - диаминогександигидрохлорид, т, пл.247 - 249 С;К,М - бис-,4-диокси - 3-метансульфонамидофенэтил) -1,4 - диаминобутандигидрохлорид, т. пл, 226 - 227 С;Х,К- бис - (Р,3,5 - триоксифенэтил) -1,6 - диаминогексансульфат, т. пл. 283 С (с разложением);И,Х-бис-(3,5 - дихлор Р,4-диоксифенэтил)- 1,6-диаминогександигидрохлорид, т, пл. 208 - 209 С (с разложением);Х,И - бис-(Р,4-диокси-З-диметиламиносульфонамидофенэтил) - 1,8 - диаминооктандигидрохлорид, т. пл. 185 - 186 С (с разложением);М,М-бис - диокси- метансульфонамидофенэтил) - 1,6 - диаминогександигидрохлорид, т, пл. 250 С (с разложением). Способ получения Х,М- бис-(Р-оксиарилэтил) -диаминоалканов общей формулы Аг 1 означает один из радикалов следующего строения- И Н - 502 - К 61 - С Н - ХН -- СН - ИН - 802 - К или СО - ХН - К 4означает водород или низшую уппу,Корректор Л Брахнина Редактор Е. Хорина Заказ 1552/12 Изд. Мв 1132 Тираж 575 Подписное Ш 1 ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113055, Москва, Ж-З 5, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 Кв - низшую алкильную группу или низшую диалкиламиногруппу,Кв - водород, амино- или оксигруппу,Х - хлор или бром,"т - хлор, бром или водород,где Аг 2 означает радикал Аг в котором фенольные гидроксилы являются свободнымиили защищенными отщепляемыми гидролизом, алкоголизом или гидрированием защитными группами,Кт - водород или отщепляемый гидрированием радикал, преимущественно замещенный,например бензильный радикал,К 1 и т имеют указанные значения,вводят в реакцию обменного разложения ссоединением общей формулыН - Я,где Я означает водород, окси- или алкоксигруппу,А - пяти- или шестичленное насыщенное или ненасыщенное кольцо,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли, в виде рацсмата или оптически активного антипода известными способами.2. Способ по п. 1, отличающийся тем,что реакцию проводят в присутствии катализаторов гидрогенизации, если Я означает водород.3. Спосоо гоп. 1, отличающийся тем, 15 что реакцию проводят в присутствии кислогокатализатора, если Я означает оксигруппу, и преимупественно в присутствии основного катализатора, если Я означает алкоксигруппу.