Гексахлорстаннаты бис-(3, 5-диметил-2, 6-дифенил-4 тиопиранил)-оксиалкиламмония, проявляющие антистафилококковую активность, и способ их получения

Союз Советски кСоциапистическикРеспублик АНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ(61) Дополнительное к авт. свид-ву(51)М. Кл,(22)Заявлено 18 02 2) 5/23-0 С 0 У В 33 УогА 61 К 31/38 присоединением заяв23) Приоритет- Опубликовано 23 Дата опубликов Государственный комит СССРпо делам нзебретений н открыткй.В.Норицина, И.Н. Клочкова,Л,К.Куликова и Г,И,6 уб Научно-исследовательский институт химии Саратовско ордена Трудового Красного Знамени государственногоуниверситета им. Н,Г.Чернышевского-2,6-ДИФЕНИЛ-ЙПРОЯВЛЯОЦИЕ АНТИ СПОСО с- (3,5 иранил)я выражаой: станнатов б Фенил-тиония, которобщей формул Изобретение относится к области синтеза биологически активных хими ческих соединений, конкретно к синтезу гексахлорстаннатов бис-(3,5- -дийетил-г,б-дифенил-ч-тиопиранил)- -оксиалкиламмония 1, прявляющих анВ тистафилококковую активность, и к способу их получения.Свойства позволяют предполагать возможность применения этих соедине"1 ф ние в медицине.Известные тиопираны обладают аналогичной терапевтической активностью, В частности, 3,5-диметил,6-дифенилтиопиран является наиболее близким1 по структуре к новым соединениям, проявляющим значительную противостафилококковую активность 11 1.Целью изобретения является усиление противостафилококковой активности и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.Указанные свойства определяются новой химической структурой гексахлор 6- мм метиасиалки ся сле щеиоп=2 х =,ЯН,С ,й- сн-и скь н антистафилок кковую ак"ния )"-тиопи"я 1,5-дикереде метаФосфором в роявляющ ивность,Извест анов пут онов с с н способ получм взаимодействроводородом впятисернистым а или- сн зо (Тб) 3 67 среде пиридина. Процесс сопровождается образованием побочных продуктов и протекает в течение нескольких суток И.Известен также способ получения тетрафенилдитиопиранила взаимодействием перхлората 2,6-дифенилтиапирилия с полуэквимолекулярным количеством воды под слиянием органических оснований 2.Однако все известные способы не могут быть использованы для получения тиопиранов, содержащих в тиопираП р и м е р 1. Гексахлорстаннат бис-М,И-диметил-(3,5-диметил,6- -дифенил-тиопиранил)-1-оксиэтиламмония 3 (1 а).В трвхгорлую колбу, снабженную мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой помещают 3 г (3,4 ммоль) гексахлорстанната бис- -(35-диметил"2,6-дифенилтиапирилия) в 60 мл абсолютного диаксона и в течение 3,-х ч прикапывают 0,61 г(6,8 ммол димвтиламиноэтанола в 10 мл абсолютного диоксана, 4 ереэ 2,5 ч в колбу добавляет 40 мл абсолютного эфира, выпавшие кристаллы отделяют, промы. вают эфиром. Выход продукта 3,2 г ттовом цикле оксиалкиламионийный заместитель. Соединения общей формулы 1 получают взаимодействием гексахлорстанната бис-(3,5-диметил,6-дифенилтиапирилия) с третичным аминоспиртомв среде абсолютного диоксана.В качестве третичных аминоспиртов 1 в используют И,И-диметиламиноэтанол,3-(1-метилй-пирролидил)-пропанол, где й=Н, С 4 Н-изоПроцесс осуществляют по схеме:(891). Температура плавления 240- 242 С с разложением (переосажден эфиром из диметилформамида) .Найдено, Ф: С 1 19,71; И 2,04, Я 5,66.ЩО И Я жс 1,Вычислено, Ф: С 1 20,02 М 2,63 Я 6,02.П р и м е р 2. Гексахлорстаннат бис-й-метил-(3,5-диметил,6-дифенил-тиопиранил)-1-оксипропил-(2-пирролидиния)Д(1 б).К 1,5 г (1,7 ммол) гексахлорстанната бис-(3,5-диметил,6-дифенилтиапирилия) в 30 мл абсолютного диоксана прикапывают 0,48 г(3,4 ммол)5 673-(1-метил-пирролидил)-пропанолав 5 мл абсолютного диоксана. Через2,5 ч в колбу добавляют 10 мл абсолютного эфира. Выпавшие кристаллыотделяют, промывают эфиром, Выходпродукта 1,6 г (89) , т. пл. 244245 С с разложением (переосаждениемоэфиром из диметилформамида),Найдено, : С 1 18,16; И 2,03Б 5,50.СН 90 И Б БпС 1.Вычислено, : С 1 18,20 Х 2,395 5,48,П р и м е р 3. Гексахлорстаннатбис-й-метил-изобутил-(3,5-диметил,6-дифенил-тиопиранил)-1-оксипропил-(2-пирролидиния)5,(1 в),К 2 г (2,2 ммол) гексахлорстанната бис-(3,5-диметил,6-дифенилтиапирилия) в 40 мл абсолютного диоксана прикапывают 0,88 г (4,4 ммол)3-(1-метил-изобутил-пирролидил)-пропанолав 10 мл абсолютногодиоксана. Через 3 ч в колбу добавляют 30 мл абсолютного эфира. Выпавшие 2кристаллы отделяют, промывают эфиром,сушат. Выход продукта 2 г (794), т.пл247-250 ОС (с разложением).1 5817 6Найдено, : С 1 18,03М 1,23;Я 2,49.СВ Н 02 Я,пС 1 .Вычислено, 4: С 1 17, 37 Х 1, 14, % Я 2,61.П р и м е р 4. Противостафилококковую активность определяют в отно"шенин 10 клинических штаммов, обладающих множественной устойчивостью 0 к антибиотикам, методом двукратныхсерийных разведений в бульоне Хоттицгера с рН 7,2.е е ва 1 а Минимальные бактериостатические концентрации,мкг/мл Вещество Рв.руосеап Сапй. а 1- Ьдсапз165 45 51.ашер Е.со 1 д Рт.чц 1 дагды 209 р 675 38 50 100 50 1 а 50 100 1 б 50 12 50 1,56 50 1 в Формула изобретения СЯ- НЗ 0 Вв 61 Е лококковую акроявляющие антист ивность,2. Способ получ о и. 1 О т л и ч ем, что гексахлор-анН ния соединенийа ю щ и й с ятаннат бис-(3,5+е и,-2, Х= 1, Гексахлорстаннаты бис(3,5- диметил,6-дифенил-тиопиранил)- оксиалкиламмония 5 общей формулы:О- й,)-Х Минимальные бактериостатические концентрации гексахлорстанната бис" -И-метил-иэобутил-(3,5-диметил- -2,6-дифенил-тиопиранил)- 1"оксипропил-(2-пирролидинияД, проявив" шего наибольшую активность для стафилококков, находилась в пределах 0,78-4,5 мкг/мл. Гексахлорстаннаты бис(3,5-диметил,6-дифенил-тио" пиранил)-оксиалкиламмониямалотоксячны. 1 Э,Г 0 для белых мышей при вну римышечном введении составляет 150 мг/кг.Результаты испытаний анти" микробной активности солей 1 а, 1 б и 1 в представлены в таблице.81, Харченко В,Г, и др., Тиопираы и соли тиапирилия на основе ,5-дикетонов, ХГС, 1970,7,с, 900.2, Кривун С.В, и др., Тетрафенилипираниловый эфир, ХГС, 1970, с.1454. 7 675817 -диметил,Ь-дифенилтиапирилия) подвергают взаимодействию с третичным н аминоспиртом в среде абсолютного 1 диаксана.Источники информации, 5 д принятые во внимание при экспертизе Заказ 657 Тираж 448 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5