Способ получения основнозамещенных алкиловых эфиров тиолкарбаминовой кислоты

11439972 Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патент 51) М,Кл, С 07 с 155/О) Приоритет осударственный комитетСовета Министров СССРоо делам изооретеннйи открытки 33) фРГ 53) УДК 547.496.1.0(088,8) убликовацо 15,08,74. Бюллетень30та опубликования описания 15.08.74 72) Авторы изобретения Вальтер Иностранцыенберг, Рудольф Бауер, Вернер Шульц и Герхард Вальтс(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОСНОВНОЗАМЕЩЕННЫХ ЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ ТИОЛКАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТЫИзобретение не описанных мещенных алк вой кислоты оо оляет получать ладающие фи которые могут качестве атора кислоты, вышеуказаннь зиологической найти примене мацевтическихПредлагаетс единений общ в том, что ам ОтнОситс 51 к сносоо анее в литературеловых эфиров тиолщей формулы 1 получения основцоза- арбаминоЯи О де К - глерода и углер ильный где Кз и К 4 имеют указанное значение, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111 ует пяткольцо; изо -С 11 а 1- с- .Н 2 ьныи или атомами К 2 имеют указа и5 алоген, а К, и ние,желании его натррастворителе, н илоле, этиленхлор олине или триэти птора кислоты, та кции полуслоты взаица с хлолоты в оревая соль, в орпример бензоле, де диоксане пиамине, в присуткого, как третичи акцеп алкильный радикал с- 7 атомамн алкецильный радикал с 2 - 5 атомаода, циклоалкильцый или циклоалкерадикал с 5 - 6 атомами углерода; ом водорода или вместе с К, обра- или шестичленное азотсодержащее Кз фенил или ниридиК 4 - фенил, пиридил,илциклоалкецильный радик - 7углерода,или их солей, обладающих физнологичесактивностью.Способ основан на извечения эфиров тиолкарбамимодействием соответству 1ридом 5-эфира монотиоугосгацическом растворителе в ви где На -выше знач или при ганическоь толуоле, кс ридине, хи ствии акцеоднако оц позве соединения, обактивностью,ние в медицине в ф Рпрепаратов.я способ получения новых соей формулы 1, заключающийсин общей формулы 11ный амин, гидроокись натрия, карбонат натрия, карбонат калия, алкоголят натрия.При желании основной реакционный компонент общей формулы 11 или растворитель основного характера могуг играть роль акцептора кислоты.Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных или четвертичных солей известным способом.Используемые в качестве исходных веществ амины общей формулы 11 являются частично новыми и могут быть получены известными способами, например взаимодействием ароматического амина или аминопиридина с циклоалкил- или циклоалкенилгалогенидом. Предпочтительно их (взаимодействием ароматического амина или аминопиридина с циклоалканом или циклоалкеноном) переводят в соответствующее Шиффово основание с последующим восстановлением последнего каталитическим путем или, например, при взаимодействии с циклоалкеноном комплексным гидридом металла, например боргидридом натрия.Полученные таким образом целевые продукты формулы 1 могут быть переведены в их кислотно-аддитивные или четвертичные соли обычными методами.Для образования кислотно-аддитивных солей используют предпочтительно галогенводородные кислоты, серную, фосфорную, азотную, щавелевую, лимонную, винную, фумаровую, малеиновую, уксусную, пропионовую, метансульфокислоту, янтарную кислоту и т. и.Синтез четвертичных соединений осуществляют путем взаимодействия соединения общей формулы 1 с пригодными для получения четвертичных солей соединениями, как например алкилгалогенидами, эфирами серной кислоты или метансульфокислоты,Предпочтительными являются такие соединения, у которых Кз означает фенильный радикал и К 4 - циклоалкильная группа, предпочтительно циклопентильная, например (р-диизопропиламиноэтил). тиоэфнр фенилциклопентилкарбаминовой кислоты,П р и м е р 1. Хлорпидрат (р-диизопропиламвноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой киелоты.Раствор 16,1 г (0,1 моль) р-диизопропиламиноэтантиода в 70 м г хлороформа оставляют реапьрснвать с хлористым водородом прн 0 - 5 С и размешивании до сильно кислой реакции, При - 10 С добавляют фосген в течение 3 ч, размешивают еще в течение 3 ч прн - 5 С и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 12 ч. Вакуумнровавием при 50 С получают 27 г желтого масла. К последнему добавляют 16,1 г (0,1 моль) фенилциклопентиламина и 150 лл хлороформа и нагревают реакционную смесь до кипения с обратным холодильником в течение 70 ч.Растворитель отгоняют под вакуумом, остаток обрабатывают 150 лиг толуола, встряхивают пять раз с 50 мл буферного раствора при значении рН 3 и затем три раза с 50 лл полу 5 10 15 20 25 30 35 о 45 50 55 60 65 концентрированной соляной кислоты. Солянокислую фазу подщелачивают едким натром прои охлаждении льдом, экстрагируют трои раза (каждый раз с 50 мл простого эфира), сушат эфирный раствор безводным сульфатом натрия и отгоняют эфир, Полученный обыч. ным образом хлоргидрат после перекристал лизации из ацетона - простого эфира имеет т. пл, 143 в 1 С и идентичен хлоргидрату (Р-диизопропиламиноэтил)-тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты.Аналогично получают соединения следую. щих примеров.П р и м е р 2. Хлоргидрат (Р-метилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 133 в 1 С,П р и м е р 3. Хлортидрат (р-этилизопропил. амдноэ"вил) -тиоэфира фенилцнклопентил кар. баминовой кислоты, т. пл. 152 - 153 С.П р и м е р 4. Бромгидрат (Р-и-пропилизопропиламиноэтил) -пиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл, 145 - 147 С.П р и м е р 5, Хлоргидрат (р-и-бутилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 154 - 156 С.П р и м е р 6. Хлоргидрат (р-и-пентилизопр опиламиноэтил) -тиоэфир а фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 147 - 149 С.П р и м е р 7. Хлоргидрат (Р-и-гексилизо. пропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопен. тилкароаминовой кислоты, т. пл. 122 - 124 С.П р и м е р 7 а. Хлоргидрат (Р-и-гептилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 148 - 150 С.П р и м е р 8. Хлоргидрат (р-циклогексили. зопропиламиноэтил) -тиоэфира. фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 145 - 147 С,П р и м е р 9, Хлоргидрат (р-циклопентилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 170 - 171 С.П р и м е р 10, Бромгидрат (Р-кротилизонропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 167 - 169 С.П р и м е р 11. Бромгидрат (р-втор-бутилизопрониламиноэтил) -тиоэфира фенилцикло. нентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 133 - 134 С.П р и и е р 12. Хлоргидрат (р-циклогексен- (2)-илизопропиламиноэтил 1-тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл.174 в 1 С,П р и м ер 13. Хлоргидрат -циклопентен- (2) -илнзопропиламиноэтил 1-тиоэфнра фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл.151 в 1 С,П р и м е р 14. Хлоргндрат (р-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклогептилкарбаминовой кислоты, т, пл. 107 - 109 С.П р и м е р 15, Хлоргидрат (Р-этилизопропиламиноэтил)- тиоэфира фенилбицикло- (2, 2,1) -гептил-карбаминовой кислоты, т. пл, 133 в 1 С.П рим ер 16. Хлорпндрат ф-диизопрюидаминоэтил) -щвоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты, т. пл, 143 - 145 С..П р ц м е р 17. Хлоргцдрат (р-этилизопропиламцноэтил) -тиоэфира фецилциклогексил,карбамцновой кислоты, т. пл. 156 в 1 С.П р и м ер 18. Хлоргидрат (Р-ццклогексцлцзопропиламиноэтил) -тиоэфцра фенилциклогексилкарбамццовой кислоты, т. пл. 178 - 180 С.П ри м ер 19. Хлоргпдрат (3-ццклоцецтплизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклогексилкарбамнцовой кислоты, т. пл. 175 - 177 С. П р ц м,е р 20, Хлоргидрат Я-втор-бутцлизопропиламиноэтил) -тиоэфира феццлциклогексилкарбаминовой кислоты, т. нл. 128 - 130 С.П р а м е р 21, Хлоргидрат Х-цзопропплпиперидил- (3)-тиоэфира фенилциклогексил. карбаминовой кислоты, т. цл. 185 - 187 С.П р и мер 22. Хлоргидрат М-изопропнлпиперидил- (3) Д -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 185 - 187 С.П р и м е р 23. Хлорпидрат (Р-диизопропильминОэт 1 л) -тиоэфира фенилццклогексец- (2)- илкарбамицовой кислоты, т, пл. 164 - 166 С.П р и м е р 24. Хлоргидрат (р-этилизопропцламиноэтил) -тиоэфира феццлццклогексец- (2) -илкарбамццовой кислоты, т, цл. 171 - 173 С.П р и м е,р 25. Хлоргидрат -дццзоироццламиноэпил) -тиоэфира пирцдцл-цпклотекоплкарбамицовой кислоты, т. пл, 190 - 192 С,П р и м е р 26. Бромгидрат (р-дццзопропцламиноэтил) -тиоэфира пириднл- (2) -циклогексцлкарбаминовой кислоты, т, пл. 127 - 130 С.П р и м е р 27. Бромгидрат (р-этцлизопропцламиноэтил) -тиоэфира циридцл- (2) -циклогексилкарбаминовой кислоты, т. пл, 168 - 170 С.П р и м е р 28. Бромгидрат (р-этилизоцроппламиноэтил) -тиоэфира пиридпл- (2) -фенилкарбампновой кислоты, т. пл. 138 в 1 С.П р и м ер 29. Бромгидрат (Р-днизопропиламиноэтил) -тиоэфира пиридил- (2) -фенилкарбаминовой кислоты, т. пл, 168 - 170 С.П р и м е р 30, Хлоргидрат (р-днизопропиламиноэтил) -тиоэфира диф ежил каабаминовой кислоты, т, пл, 166 - 168 С.П р и м е р 31, Хлоргидрат (р-метилизопропиламиноэтил) -тиоэфира дифенилкарбаминовой кислоты, т, пл. 163 - 166 С.П р и м е р 32, Бромметилат (Р-диизопропиламиыоэпил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты.5,0 г,(0,016 моль) (р-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты с 9,5 г (0,1 доль) бромистого метила в 50 лл ацетонитрила оставляют стоять при комнатной температуре в течение 4 дней, Реакционный раствор вакуумируют, получают 5,4 г (85,0% теории) продукта в кристаллической форме, т. пл. 204 - 205 С.Аналогично примеру 32 получают следую.щие соединения.Л р и м,е р 33. Бромметцлат (Р-диизопроциламиноэтил) -тиоэфира дифенилкарбамино вой кислоты из (Р-диизопропиламиноэтил)тиоэфира дифенилкарбаминовой кислоты и бромистого метила, т. пл. 188 - 189 С.П р и м е р 34. Бромметилат (р-этилизопроппламиноэтил) -тноэфира фенилциклопентил карбамицовой кислоты из (р-этилизопропил.амицоэтцл) -тиоэфира фенилциклопентилкарбамицовой кислоты и бромистого метила, т. пл, 108 - 109 С.П р и м е р 35. Бромметилат (Р-диизопропиламццоэтил) -тиоэфира фенилциклогексилкарбамцновой кислоты из (Р-диизопропиламиноэтнл) -тиоэфира феннлциклогексилкарбаминовой кислоты и бромистого метила, т. пл. 174 - 175 С.Предмет изобретения1. Спосоо получения основнозамещенныхалкиловых эфиров тиолкарбамццовой кислоты оощей формулы 1зогде К, - алкцльцый радикал с 1 - 7 атомамц углерода, алкенцльный радикал с 2 - 5 атомамц углерода, ццклоалкильный или циклоалкенцльпый радикал с 5 - 6 атомами углерода;35 К, - атом водорода цли вместе с К образует пяти- цлн шестичлецное гзотсодержащее кольцо;Кз - феццл цлц пцридил;К - фенцл, пцрцдцл, циклоалкцльный или 40 ццклоалкеццльцый радикал с 5 - 7 атомамиуглерода,нли их солей, отлачающшся тем, что аминобщей формулы 11В11В.1где К, и К 4 имеют указанное значение,подвергают взаимодействию с соединениемобщей формулы 111555 О где На 1 - галоген, а К, ц К имеют указанное значение,в среде органического растворителя в присутствии акцептора кислоты с последующим выделением целевого продукта в свободном 55 виде или в виде соли.439972 Составитель Т. Титова Корректор Т. Гревцова Техред Г. Васильева Редактор Е. Хорина Подписное Изд,1981 Тораж 506ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытийМосква, Ж-З 5, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 642 Обл. тип, Костромского управления издательств, полиграфии и книжной торговли 2, Способ по п. 1, отличающийся тем, чтоакцептором кислоты может быть соединение общей формулы 11 или органический растворитель основного характера,