414792

О Пизоьеетиния исдйй 414792 Союз Советскиа Социалистическиа РеспубликК ПАТЕНТУ ависимый от патента аявлено 15.05.69 ( 1330142/149361923-4) М. Кл. С 070 86/07 Приоритет 25,03.69 4480/69, Швейцар асударственний камит Саввта Мииистрав ССС ла делам изабретекийи аткрытий УДК 547.867,2,07(088.8 публиковано 05,02, ата опубликования Бюллетеньписания 15.08.7 торыбретения Иностранцы Макс Вильгельм(ФРГ) Иностранная фирма Циба - Гейги АГзаявитель ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 611,34-ТЕТРАГИДРО,10 МЕТА НОСПИ РОАНТРАЦЕН(10 Н),5(2 Н)1,3-О КСАЗ И Н О В)Изобретение относится к способу получения вых спирооксазинов, проявляющих высокую ологическую активность.Известен способ получения замещенных 1,3- сазинов взаимодействием аминоспирта с сосоединением, например кетоном.Предлагается основанный на известной реции способ получения 6,11,3,4-тетрагидро-метаноспиро-(антрацен - 9(10 Н),5(2 Н)- 31-оксазинов) общей формулы кил, котомом, на- зветвлененный в ь К (й мож имер м й или атом водорода, низшии ал ет быть прерван гетероато етил, этил, изопропил, нер разветвленный и присоеди любом положении бутил, пентил, гексил, геп 1 ил, З-оксабутил, З-оксапентил, З-оксагептил, 2-оксиэтил, 3-оксипропил; алкенил, например аллил или металлил; алкинил, например про паргил; незамещенный или замещенный низшим алкилом циклоалкил, например циклопропил, циклопентил, циклогексил, или замещенный этим циклоалкилом низший алкил, например циклопентилметил, циклогексил метил, О циклогексилэтил, причем низший алкил момет содержать до 8 атомов углерода; Кг и Кг могут иметь одинаковые или различные значения - атом водорода, низший 5 алкил, содержащий 1 - 8 атомов углерода,аралкил или арил или Кг и К, вместе - алкилен;Кйз и К 1 каждый - атом водорода илинизший алкил, содержащий 1 - 8 атомов угле- О рода;К 5 - Кг каждый - атом водорода, низшийалкил или алкоксил, атом галогена, напримератом фтора, брома или хлора, трифторметильная группа или нитрогруппа, причем каждое 25 из обоих ароматических колец антраценовогоядра должно иметь по меньшей мере два атома водорода, а низший алкил или алкоксилвезде содержит 1 - 6 атомов углерода,3 Спнб з;1 ключястся в том, что Х-цсзамсиып лп Х-хОпоз)сцсипый 9-(1-дмппо;лкпл)-12.окоп,10-лигплро - 9,10-этацоаптраи и пипой формулы гле Я и Й, -- Йимеют вышеуказдппые значения, подвергают взапмолействи)о с дльлсгилом плц кстопом общей формулы,Й 2 - СО - Йз,гле Й. и Й) имеют вышеукдзаппые зпачепия, Процесс Обычно ведут н среде растворителя н присутствии кислого коцдепсирующего агеи. тя, например минеральной или карбоповой кислоты, такой, кдк муравьиная. Процесс можно провалить в ароматическом углевода- роде, например бепзоле, толуоле, и образующуося в рсзультдте реакции воду удалять из редкпиошн)й смеси дзс)гроппай отгоикой,В полученных сппрооксдзинях, глс Й, -- водород, последшй можно замещать известпыми приемами, пяпрпмср реакцией с реакпиопцоспособцым сложным эфиром соответствуОщсго спирта, таким, как эфир сильной псоргапичсской кислоты, например серной, пли органической кислоты, в частности арилсульфоповай, цяпрпмср бепзол-, и-бромбепзолпли и-толуолсульфопоной кислоты.Болорол н положении 3 оксдзицового кольца можно заместить путем реакции с галогспалкилом (хлор-, бром-, йол-алкилом), Две послслппе реакции целесообразно вести в срслс растворителей н присутствии осцовцого кацлецспрующего агента при поиижеццой, повышсцшй или иормальпй температуре. Указанный выше атом водорода мо)кно заместить )дккс путем реакции обмена с соответствующим оксосоелппепием (с альдегилом плп ке)О- пом) п восстановлением полученного пролука капленсацип. В качестве восстановителя используют, например, каталитически возбужлеипый водород, т. с. волорол в присутствии плдтппваго, паллдлисього или цикелиеного катализаОра, д также п мурдвьипо 1 кислоы. ВО и,;бсжаппе расщепления Оксазипоного к)льцд устрдцгпат условия гплролпза, и н случае пс)н)льзовдппя кс дгИздторг прерываят восстановление после наглопсш 1 я вычисленного количества волоролд, Замещение может протскдть также и Олповрсмецпо с цпктп здцпей Оксдзицового кольца. 11 дпрпмср. Ожпо полвергдть реакции обмена 9-( ампподлкил).соелицсцпе с цсзамсщанй амшюгруппой с муравьиной кислгй и )Орхдл,сгплох 1, избегая больп;Ого избытка волы, прп 5 10 15 20 25 0 35 40 45 50 55 60 65 чем образуется оксазицовое кольцо и почсцпый оксдзип мстилирустся в положенииВ зависимости От условий реакции и исхпых веществ копсчпые продукты получаюсвободном виде или в виде солей. Соли эпродуктов можно перевести в свободные оснация, например, при помощи щелочныхталлов или иопсюбмеиников, Из свободОснований можно получить соли путем реции обмена с органическими или еорганискими кислог)ми, в час)пасти такими, ксрые пригодны лля получения терапевтичеприменимых солей, Примерами таких кис,являются галогсповоларолпые, серная, ффорцая, азотная кислоы, длифятпческие,ациклические, ароматические или гетероцикческие карбацовые или сульфоповые кислотакие, как муравьиная, уксусная, пропиовая, яцтарпая, гликолевая, молочпая, яблпая, винная, лимонная, аскорбиновая, малновая, оксималепповая или пировипогралпфсцилуксусцая, бецзойпдя, п-амицобеизойисалициловая или и-ахИиосалициловдя киста, эмбоповая, метдпсульфоповая, этапсуфонвая, оксиэтансульфоцовая, этплепсуфоновая, галогеибецзолсульфоновая, толусульфоповая, цафталинсульфоцовая или суфаппловая кислота, метиопип, трпптофап,зпп или дргиппп, Зти или другие соли по 1сослипеций, например пикраты или перхлоты, можно использовать для очистки получпых своболпых,соелицсций, переваля снобпые основания в соли, разделяя послелп 1зятем сповд Освг)божлая оспонапия пз со.Поскольку поные соединения солердсимметричпьн атомы углерода, папрпмсГямпн)алкиле илп в другом положении в здсимостп от выбора псхолпых пролуктов иголов получепия, то их можно иялелп гь в воптических ацтиполов или рдпематов, иливплс смеси пзомеров (счсси рацематов),кдк Оци солеркат по меньшей мере лва ясмсрпчпых атома углерода. Получешыссмизомсров (смеси рапематов) можю разделизвестным способом ца лва стерсоизомер(лиясерсоизомерпых) чистых ряпсмдтаОснове физико-химических различий комцентов, например путем роматогра 1)ии 1/лробпой кристаллизации.Известпыми метолами, в частности пскристаллизацией из оптпчсскп активиогостворитсля, прп помощи микроорггиизили путем реакции обмена с оптически актн)й к."н.латой, образуОщей с. ряцемичсс)сосл 1 и писм соли, и рдзлслспи 1 полученсог. и;пример, па Осюве п. различнойсвор пмостп полученные рдпематы морязлсгп па лпдстсреоизомеры, из котовылсляют яи пиалы Обработкой соотвстстощп ми срслствдмп. Примерами оптпчс; кпвпых кислот яплгпотся, в час)пасти, Г1.-) 0)1, Гцца)й КПС)О 1, ЛИ-О-тОЛуИЛВПШнзл; О 1, мшлальцойкямфорпасульфопон.; хп:й нпс.нгты. При этом из обоих дпт 1 1 ",с З)ОЛСС ДКТИВП 1 П.Примсц 5 емь 5 С В качсстВС исходцых г 1 родукз К-цезамещеццые цли Х-мсцозалсещеццые 1-амццоалкил) -12 - окси,10-дигидро,10- псоацтрацецы г 5 олучасот, например, реакей обмена соответствукщего 9-ацтральдегиили 9-ацтрилкетсцса с винил-низш.-алкацаа с последующим кдталитическим восстдлг нием полученного 12-цизш,-алкацоилок,10-дигидро, 0-этацо- яцтральдегида В ясутствии аммиака или первичного амица и гролизом образовавшегося низшего алкаш. зкси-соедицеция. Остальцые исходные просты известны или, если оци цовые, могут ть получецы также известцыми методами. 1 ри мер 1. 5,0 г 9-(амицометил)-12-окси- О-дигидро,10-этацоацтрацеца нагревают ас в 50 мл муравьиной кислоты с 4 мл 30%- о формалина до 90 С. Реакционную смесь тивдот в ЗГ)0 мл воды и прибавлениеммл 10 и. едкого патра доводят среду до лочцой реакции и экстрагируют метилецридом. После высушивация и выпаривания :творитсля получают 3-метил-б,11,3,4-теа гидро,1 О-мета цоспиро-(ацтрацегс(1 ОН), эН) -Г 1,3-оксазиш в виде кристаллов, т, пл. - 148 С, Метацсульфоцат этого соединения ви 1 ся цри 245 С,1 спользуемый в качестве исходного прота 9-(ямицометил)-12 - окси,10 - дигидро. )-этацоацтрацец можпо получить следуюч способом,00 г 9-ацрдльдегида и 200 г вицилацетатд 50 мл. толуолд цагреваот в автоклавезцис 24 час по 200 С. Затем раствориель Яриваот и остаток перекристаллизовываиз этяцола. Получают 12-ацетокси,10- идрс,10-этяцо- ацтральдегида в виде сталлоц, т. пл. 138 - 140 С.Э г этого яльдегида гидрирусот в 1200 м, сола, В котором растворено 10 г аммиака, исутствии 6 г пикеля Рецея цри давлении ;родя 25 ам и 00"С. Через 17 час от.ьгроцыцают каталцздтор и выпаривают ха фильтрат. Остаток расворяют в хлоорме и взбялтывдот последоват льно попс 1 и. Серпой кислотой, 1 ц. едким цатром пой. После выпяривация растворителя цо:.ют 9-(ацетилгслицслсет 55 л)-12.скси,10- др 0-9,10-этапдцэдгец, ко ОГый после .кристаллизации из смеси сложный уксус.эфир - простой эфир плавится при 166 -К Г 20 30 а цтр й; - 1 с, сдьй - д гом водорода, ццз;с 5;55 лкил или длкоксцл, Ятс л гдлогеца, напримератом фтора, орслгг или .,лора, трифторметцль.ца; грлпся цли 55 итрогрлпц; причем квжд:с из обоих ароматических колен ацтрацецсового ядра голжцо иметь ПО сеньшеи мере дв, ятс -60 мд Водорода, а цизшиц алкид или алксиссилк;зде содержит 1 - 6 атомов углерода, от л и; Я О Щ И И С и ТЕМ, ЧТО Е-ЦЕЗЫЛЕ 5 ЦЕЦЦЬс 51 ИЛИ М-моцоздм"неццый 9- (1-д лцнодлкил) -2-0 кс.и- ,),1-дигг ц 0-9,10-этацояцтгясц РОцс , сРс р лсулы са воде ЦОДВ 3 ч ДО оорпО: уГИДРО. Гекри Яппи С.г гнлучеццого соединения кипятят 4стцыл холодильником с 15 мл конце1 ццой соляной кислоты в 15 мл чио:страгируют его простым эфиром. Прсем едкого патря довод 5 гт водцус фаочной реакции и экстрагируот хлорГ 1 ослс выпаривания растворите,сят 9-(дмицометил)-2 - окси,О-ди-этяцодцтрясгец, которьй цссле це5 лизяции цз простого эфира и сублищтс 5 При 132133 С. Гсдрохлоридя цр ц 268 С. П р и л е р 2. Лцалогичцс примеру 1 путелреакции обмена 2,6-дихлор-(амицометил)- 12-окси - 9,10-дигидро,10-этацоантрацеца с муравьиной кислотой и 30%-цыл формал 55 шом 5 можно полу гить 2,б-дихлор-З-л 5 етил,1,3,4- дедрагидро . 610 - метацоспиро - (ацтрацец( ОН),5(2 Н) -Г.31-0 ссязиц). Этот оксазиц можцо перевести обычным путем в его соль, цдцрилсег в Гидрохло(ид и. и лсетдцсулфоцят.10 Г 1 р е д м е т и з о б р е т е ц и я Способ получения б 11,3,4 - тетрагидро 6,10-лсетаноспирс-(а Трацец - 9(10 Н),5(2 Н)-1,31-оксдзицов) обвсс:Г форл улы где Й -- Яом Водсрода, сизший алкил, кйторый может быть црервд гстсроатомом, д прилС( лсти этил, изоцпоил, цепд,вс 1 гвлеццыи или рязветвлеццьсй и црисоедицеццьц в 35 лобом положении бутсг. сиги,т, гексцл, геп Пл, .ОсссбУтил, 3.0 ссапсцтцл, З.оксагептил, 2-0 ксиэтил, 3-Оксипропил; ялсецил, цяпример дллил или металлил; алкцнил, например пропдргил; незамещецный или зямеще цыц циз шим ялкилом ццклоалкил, цдцрцмер циклопропил, циклопецтил, циклогексил, или замещеццый этим циклоалкилсл Пизший алкил,: апрцлсер циклопецтил.четил. циклогексилметил, циклогексг 5 лэтил, причем низший алкил мо жет содержать до 8 атомов углерода,Гс и Гс. могут иметь одцсдковые или различцыс зндчеция -- д гол водорода, низший алкил, содержащий 18 атомов углерода, аралкил или арил илР- и й: вместе - ал килец;1(, Кцизший е, и К 5 каждый - аом водорода цл алкил, содержащий 1 - 8 атомов угл414792 МН ОН в Б Составитедв С.поняковавктор З.горбунова. Техред Т,Ускова. Корректор А.Дзесовв 71/1. Изд, М 60 осударственного по делам изоб Москва, Ж-З 5, 8. Тираж 506 экз. Покомитета Совета Миниретений и открытийРвушсквя наб д.4/5 ссс Заказниип тавления, обработки, иадин (ОСОИТД) институводхоз"майская ул., 119 Отпеча техиич о в Отделе сос ской докуме Типр Москва, Пергде К 1 и ЯЯ имеют вышеуказанные знения, подвергают взаимодействию с альдег дом или кетоном обшей формулы1 Ь - СО - Кзгде К 2 и Кз имеют вышеуказаные значе с последующим переводом полученных со пений, где Я - водород, в соединение с имеющим другие значения, при необход 1 сти и выделением продуктов известными п 1 мами в свободном виде или в виде солей виде смеси изомеров или рацематов или в де отдельных изомеров или оптических а подов,2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю ш и й с я что процесс ведут в присутствии кислогоденсирующего агента.