403172

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Совегеких Социалистических РеспубликЗависимый от патента 1494560/23-4/ Заявлено 24.Х 1.197 /1727880/23-4)Р 1959403.7 ФРГ Приоритет 26.Х 1. осударственный камите Совета Министров ССС ао делам изобретенийи открытий публиковано 19.Х.1973. Бюллетень М ликования описания 12,Ч,1974 та Авторыизобретения Иностранцыйтун и Вольфганг Ройтерая Республика Германии)остраццая фирмаКарл Томэ ГмбХая Республика Германии) ерхард В едератив Заявитель Ин Д-р Федеративн-(5-НИТРО-фУРИЛ)-ТИЕНО 3,2-д ПИРИМИ В Изобретение касается способа получения цовых соединений 2- (5-цитро-фурил) -тцено 3,2д 1 пиримидинов общей формулы 1 где К - свободная аминогруппа, незамещенцая или замешенная 1 или 2 атомами хлора низшая алифатическая ациламиногруппа, мо цоалкиламицогруппа с неразветвленной или разветвленной цепью с 1 - 5 атомами углерода, аллиламиногруппа, циклогексиламицогруппа, незамещенная или замешенная в кольце гидроксильцой группой, диалкиламицогруп па с 1 - 4 атомами углерода, оксиалкиламицогруппа с церазветвлеццой или разветвленной цепью с 1 - 6 атомами углерода и с 1 - 5 оксигруппами, цезамещеццая или замешенная у атома азота алкильцым радикалом с 1 - 4 ато мами углерода, диоксиалкиламицогруппа с церазветвленной или разветвленной цепью с 1 - 5 атомами углерода, алкоксиалкиламицоилн диалкоксиалкиламиногрупа с 1 - 2 атомами углерода в алкоксирадикале и " . - 3 атомами углерода в алкилецовом радикале, свободная или диалкилированная аминоалкил аминогруппа с 1 - 3 атомами углерода в алкиленовом или алкильцом радикале, цезамещенная цли замещенцая в алкиленовом радикале гидроксильцой группой, И-ацетилалкилендиаминогруппа с 2 - 3 атомами углерода в алкиленовом радикале или содержащее атом азота и соединенное посредством этого атома азота с тиено,2-сЦ-пиримидиновым кольцом насыщенное 5- цлц 6-члеццое моноццклцческое гетер о циклическое кольцо, которое может быть прервано гетероатомом кислорода, серы или азота, и/или может быть замещено алкильным радикалом или оксигруппой, и которое, в случае, если оцо прервано атомом азота, может быть замещено у этого атома оксиэтильцой, формильной или карбэтоксигруппой, и которое, в случае, если оно прервано атомом серы, может быть у него окислецо; К - атом водорода или метильцая группа; или их аддитивных солей с кислотами.Эти соединения обладают ценными физиологически-активными свойствами.Способ основан ца известной в органическом синтезе реакции получения производных 5- нитрофурана нитровацием соответствующих производных фураца,Предлагаемый способ заключается в том,что соединение формулы 11 где К и К имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с нитрующим агентом, например с азотной кислотой, или ее смесью с серной кислотой или ацетангидридом и выделяют целевой продукт или переводят его в аддитивные соли с кислотами обычными приемами. В случае, если радикал К содержит свободные окси- или аминогруппы, эти свободные амино- или оксигруппы до реакции обменного разложения защищают, например ацилированием, После нитрования эти защитные группы можно опять отщеплять.Нитрование проводят при температуре от 0 до 30 С. В некоторых случаях рекомендуется применение инертного растворителя или разбавителя, Соединения общей формулы 1 действием неорганических или органических кислот можно переводить в их аддитивные соли с кислотами. В качестве кислот используют, например соляную, бромистоводородную, серную, винную, адипиновую, фумаровую, малеиновую или лимонную кислоты.В примерах, приведенных ниже, описаны синтезы как целевых, так и промежуточных продуктов. ение исходных веществ 2- (2-фурил) -4-окситиено,2 Пример 1с 1 пиримидин.36,8 г (0,2 моля) сложного этилового эфира фуран-иминокарбоновой кислоты и 33,0 г (0,21 моля) сложного метилового эфира 3- аминотиофен-карбоновой кислоты растворяют в 60 мл ксилола и нагревают в течение 15 час при температуре кипения. Охлаждают, отсасывают выпавшие кристаллы на путче и перекристаллизовывают из диметилформамида. Т. пл. 260 С; выход 19,1 г (44% от теории),Вычислено, %; С 55,0; Н 2,77; К 12,84, СОН,КзОз 5 (218,24)Найдено, %; С 55,06; Н 2,81; Х 12,80.П р и м е р 2. 4-хлор-(2-фурил) -тиен 3,2- с 1 пиримидин.21,8 г (0,1 моля) 2- (2-фурил-окситиено 3,2-с 1 пиримидина и 100 мл хлорокиси фосфора нагревают с обратным холодильником в течение одного часа, при этом образуется прозрачный раствор. Избыток хлорокиси фосфора отгоняют в вакууме и остаток разлагают ледяной водой. Отсасывают кристаллическое вещество на путче, сушат и перекристаллизовывают из ксилола, Т. пл. 130 С; выход 19,0 г (80% от теории);Вычислено, %: С 50,75; Н 2,13; И 11,82, СзНзС 1 ХзОЯ (236,70) 4Найдено, %; С 50,87; Н 2,19; К 11,93.П р и м е р 3. 2-(2-фурил) -4-морфолипотиено 3,2-сЦпиримидин 15,0 г (0,063 моля) 4-хлор 2- (2-фурил) -тиено 3,2-сЦ пиримидина, 100 млэтанола и 30 мл морфолина смешивают прикомнатной температуре, В результате экзотермической реакции образуется прозрачныйраствор, из которого по истечении короткоговремени отсасывают кристаллическое соеди 10 пение. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение получаса,охлаждают и вливают в воду осажденныйпродукт, Отсасывают на нутче, промываютводой и перекристаллизовывают из этанола.15 Т, пл, 140 С, выход 150 г (83% от теории),Вычислено, %; С 58,50; Н 4,56; М 14,63.С 4 НзМзОзЬ (287,34)Найдено, %; С 58,63; Н 4,64; 1 ч 14,50.20 Аналогично получают следующие соединения:а) 4-(2-ацетиламиноэтиламино) -2- (2-фурил)- тиено 3,2-с 1 пиримидин из 4-хлор- (2-фурил) -тиено 3,2-сЦ пиримидина и моноацетил 25 этилендиамина; т. пл. 204 - 205 С, (диоксан).б) 2- (2-фурил) -4-метиламинотиено 3,2-с 1 пиримидин из 4-хлор(2-фурил) -тиено 3,2-сЦ пиримидина и метиламина. Т. пл. 130 - 131 С(уксусный эфир/петролейный эфир) .30 в) 2- (2-фурил) -4- (2-метоксиэтиламино) -тиено 3,2-сЦ пиримидин из 4-хлор- (2-фурил) -тиено 3,2-сЦ пиримидина и 2-метоксиэтиламина;т. пл. 117 - 118 С (бензин).г) 2- (2-фурил) -4- (2-оксипропиламино) -тие 35 но 3,2-с 1 пиримидин из 4-хлор- (2-фурил) -тиено 3,2-с 1 пиримидина и 2-оксипропиламина;т, пл. 136 - 137 С (уксусный эфир/петролейныйэфир).д) 2- (2-фурил) -4- (2-оксиэтиламино) -тие 40 но 3,2-с 1 пиримидин из 4-хлор-(2-фурил)-тиено 3,2-с 1 пиримидина и 2-оксиэтиламина;т, пл, 182 - 183 С (уксусный эфир/петролейныиэфир).е) 4- (2,3-диоксипропиламино) -2- (2-фурил)45 тиено 3,2-сЦпиримидин из 4-хлор-(2-фурил) -тиено 3,2-с 1 пиримидина и 2,3-диоксипропиламина; т, пл, 119 - 121 С (уксусный эфир).ж) 4-амино- (2-фурил) -тиено 3,2-сЦ пиримидин из 4-хлор- (2-фурил) -тиено 3,2-с 1 пи 50 римидина и аммиака; т. пл. 224 - 225 С (уксусный эфир),П р и мер 4. 4-(2-ацетоксиэтиламино)-2-(2 фурил) -тиено 3,2-сЦ пири мидии.2,6 г (0,01 моля) 2-(2-фурил) -4-(2-оксиэтил 55 амина)тиено 3,2-сЦпиримидина и 20 мл ацетангидрида нагревают до 70 С в течение1,5 час. При той же самой температуре синийраствор упаривают под вакуумом. Остающийся твердый остаток перекристаллизовывают60 из уксусного эфира/гексана.Т. пл. 128 - 129 С, выход 2,2 г (73% от теории).Вычислено, %; С 55,44; Н 4,32; Х 13,86.С 14 Н зКзОз 5 (303.34)65 Найдено, %; С 55,39; С 4,36; М 13,98.ЬП р и м е р 5. 4-ацетамицо-(2-фурил) -тиецо 3,2-дпиримидин 1,3 г (0,006 моля) 4-амицо-(2-фурил) -тиено,2-д 1-пире(х(иде(на ц 20 мл ацетацгидрида нагрева(от до 120 С в течение 1,5 часа, Прозрачный раствор упаривают под вакуумом и твердый остаток псрекристаллизовывают из ацетона.Т. пл. 173 - 174 С, выход 1,4 г (90% от теории).Вычислено, %: С 55,63; Е 1 3,50; х( 16,21.СЫ 1 оЕ з 025 (259,29)Найдено, %: С 55,70; Н 3,58; (Е 16,13,Получение конечных продуктовП р и м е р 1. 4-морфолицо-(5-цитро-фурил)-тиецо(3,2-дпиримидиц. В раствор 2,9 г (0,01 моля) 2- (2-фурил) -4-морфолицотцено 3,2-с 1 пиримидина в 30 мл ацетацгидрида добавляют 0,063 г (0,01 моля) 100%-цой азотной кислоты, при этом нитрат выделяется в виде кристаллов. Нитрат отсасывают ца путче, промывают ацетангидридом и затем при комцатцой температуре при перемешивациц приливают к 30 мл концентрированной серной кислоты. По истечении 5 час цри комцатной температуре смесь выливают ца лед и црц охлаждении добавляют коццецтрцровя(шую гидроокись аммиака до тех пор, пока зцячецце рН це достигнет 6. Вещество выпадает в виде кристаллов, которые отсасывают и перекристаллизовывают один раз из диоксана и один раз из диметилформалида.Т. пл. 218 - 219"С; выход 1,05 г (32% от теории).Вычислено, %; С 50,60; Н 3,64; Х 16,87.СЕ 4 НЕзМ 045 (332,34)11 айдепо, %: С 50,50; Н 3,59; Х 17,01.Аналогично получают следующие соедеп(еция:а) 4- (2-ацетиламицоэтиламицо) -2- (5-цитро-фурил)-тиено 3,2-дпиримидиц.Из нитрата 4-(2-ацетиламицоэтиламицо)-2- (2-фурил)-тиецо 3,2-дпиримидица и коццецтрироваццой серной кислоты. Т. пл. 241 в 2 С (метацол/диметилформамид) .б) 4-ацетамицо- (5-нитро-фурил) -тцецо 3,2-д пир имидиц.Г 1 олучец из нитрата 4-ацетах(ец(о- (2-фурил) -тиецо 3,2-д пирнмидица и коццецтрированной серцой кислоты. Т, пл. 259 - 260 С (ацетоц).П р и м е р 2. Гидрохлорид 4-(2-амешоэтцламицо) -2- (5-цитро-фурил) - тиецо 3,2 - д пцримидица.7,0 г (0,02 моля) 4-(2-ацетцламицоэтиламццо) -2- (5-цитро-фурил) - тиецо 3,2-д пиримцдина и 75 мл концентрированной соляной кислоты цагрсвают ца кипящей водяной бане в течение 10 чяс. Прозрачный раствор упарцвают досуха и остаток перекристаллцзовывают из водного этацоля,. пл. 292 С (разложение), выход 4,0 г (59",о от теории).Вычислено, %: С 42,16; Н 3,54; Ех) 20,49; С 10,38.СЕзНЕЕЕх)зОз 5 1-1 С 1 (341,79) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Найдецо, %: С 42,35; 11 3,64; М 20,48; С 10,32,Аналогично получают следующие соедццеция;а) Гцдрохлорцд 4-(3-ямицопропцлямццо) -2- (5-цитро-фури ) -тиецо 3,2-д пцрцмцдиця цз 4- (3-а нстцламешопропцламццо) -2- (5 - цитро- фурцл)-тиецо 3,2-д пиримидцц и концецтрцроваццой соляной кислоты. Т. пл. 300 С (эт- цол).б) Гидрохлорид 4- (2-амццоэтиламешо) -6-метил- (5-цитро-фурил) - тиецо 3,2-сЦ пцрцмцдица из 4-(2-ацетиламицоэтцламешо) -6-метил-(5-цитро-фурцл) -тиецо 3,2-дпиримидцця ц концецтрироваццой соляной кислоты. Т. пл.300 С (вода).П р и м е р 3, 4- (2-окспэтцла мино) -2- (5-ццтро-фурил) -тиецо 3,2-д пцрцмцдцц получен цз 4- (2-ацетоксцэтцламицо) -2- (5-ццтро - 2-фурцл) -тиецо 3,2-д пцрцмцдцца. Т. цл. 195 - 19 С (метилэтцлкетоц) ц коццецтрцровяццой соляной кислоты. Т, цл, 174 в 1"С (этя- Е(ол).П р и м е р 4. 4- (2-метоксцэтиламицо) -6-метил- (5-ццтро-фурцл) - тцсцо 3,2-д цирц мидииц.К раствору 2,9 г (0,01 моля) 2-фурил-(2- метоксиэтиламицо) -6 - метилтиецо 3,2-с 1 пиримидица ц 30 мл ацетяцгцдрцда добавляют 0,063 г (0,01 моля) 100%-цой азотной кислоты, прц этом выкристаллизовывается нитрат, Нитрат отсасывают ца путче, промывают ацетацгидридом и затем при комнатной температуре, перемешивая, добавляют в 30 мл коццецтрироваццой серной кислоты,После пятичасовой реакции прц 25 С смесь вылива(от на лед и при охлаждении добавляют до тех пор концентрированный раствор аммиака, пока це установится зцачешЕе р6. Выпадает кристаллическое вещество, которое отсасывают и перекристаллцзовывают цз смеси дцмет(елформамцда и хлористого метцлеца. Т. пл. 174 - 175 С; выход 0,8 г (24 о(о от теоре(и) .Вычислецо, %; С 50,28; ЕЕ 4,22; М 16,76,С.(1-1(,О.(8 (334 36)11 айдено, %: С 50,36; 11 4,27; е 16,70.П р и м е р 5. 2-(5-це(тро-ф рцл) -4.тцоморфолццотцецо 3,2-с 1 пцрцмц,(цц.К раствору 3,0 г (0,01 молл) 2-(2-фурил)-1. тцоморфолццтце(и 3,2- ццримцдцця (цолучеццого цз 4-хлор-(2-фурцл)-тцецо 3,2-д ццрцмцдцна и тцоморфолцца) в 30 мл яцстяцгцдрида добавляют 0,063 г (0,01 моля) азотной кислоты (100 о(о-цой), пРц этом выкРистал- лцзовыеЕется нитрат. Этот нитрат отсасывают ца путче, промывают яцетацгцдрцдом ц, перемешивая, црц комнатной температуре зягруже(ют 30 м, Есоццецтре(ровапцой серпой кислоты. После пятичасовой реакции при комцатцой температуре смесь выливают ца лед и при охлаждении добавляют до тех пор концентрированный раствор аммиака, пока це устацовцтся значение р 1 6. Выпадает кристаллическое вещество, которос отсасывают и403172 мами углерода в алкилецовом или алкильцом радикале, цезамещеццая или замещеццая в алкилецовом радикале гидроксильцой группой, И-ацетилалкилецдиамицогруппа с 2 - 5 3 атомами углерода в алкилецовом радикалеили содержащее атом азота и соедицеццое посредством этого атома с тиецо(3,2-д 1 пиримидицовым кольцом насыщенное 5- или 6-члецое моцоциклическое гетероциклическое коль цо, которое может быть прервяцо гетероатомом кислорода, серы или азота, и/или может быть замещено алкильцым радикалом или оксигруппой, и которое в случае, если оцо прервзцо атомом азота, может быть замещено 15 у этого атома оксиэтильцой, формильцой иликярбэтоксигруппой, и в случае, если оцо прервано атомом серы, может быть у него окислено; Я - атом водорода или метильцая группа; или их яддитивцых солей с кислотами, 20 отличающийся тем, что соединение общейс 1 Ор:лл. 11 Ог 111 где 1 с - свооодная амицогруппа, цсзамещспцая или замещеццая 1 или 2 атомами хлорапизшзя ялифятическзя зцилзмицОГруппз, моцоалкиламиногруппа с церазветвлеццой илиразветвленной цепью с 1 - 5 атомами углерода, аллиламицогруппа, циклогексиламипогруппа, цезамещеццзя или замещепцая в кольцепдроксильной группой, дизлкилздюиОгруппзс 1 - 4 атомами углерода, Оксиалкилзмицогруппа с церазветвлсццой или разветвленнойцепью с 1 - б атомами углерода и с 1 - 5 гидроксильцыми группами, цезамещеццая или замещепцзя у атома азота злкилыЫм радикалом с 1 - 4 атомами углерода, ди(оксцалкил)амицогруппа с цсразветвлеццой или разветвленной цепью с 1 - 5 атомами углерода, алкОксиалкилзмипо- илп ди(злкоксиелкил) амицогруппа с 1 - 2 атомами углерода в ялкоксирздикзлс и с 1 - 3 атомами Углерода в злкилецовом радикале, свободцяя или диалкилиОвяццая зИцОкЛкцзйиогруппя с 1 - 3 ато ставитель 3, Латыпов Тсхрсд Т. МироновСоррсктор Т. Хворов иктор Л, Емельянова Заказ 514/3 Изд.2063 Тираж 523 ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Минис по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4,5Подписноов СССР Типография, пр. Сапунова,7перекристаллизовывают из уксусного эфира.Т, пл. 205 - 207 С; выход 0,9 г (260 от теории),Вычислено, %: С 48,26; Н 3,48; М 16,08,С 4 Н 1 М 40 з 32 (348)41)Найдено, %: С 48,14; Н 3,49; М 16,15.Лиалогичио получают 4-ацетамицо- (5-цитро-фурил) -тиецо 13,2-с 1 пиримидиц из 4-ацетамицо- (2-фу рил) - тиецо 13,2-сЦ примидиццитрята и концентрированной серпой кислоты.Т, пл. 259 - 260 С (я нето ц ) . Пре,гсмет изобретения 1. Способ получения 2- (5-цитро.фурил) -тцецо 13,2-сЦ пиримидицов формулыгде 1 с и Я имеют указанные зцачеция, цитруют с предварительной защитой свободных амицо- или гидроксильцых групп в сосдицеции формулы 11 и выделяют нелевой продукт или отщепляют защитные группы или переводят его в аддитивцые соли с кислотами обычными приемами.2. Способ по и. 1, отл и ч а ющи йся тем, гго сосдипсцие формулы 11 цитруОт азотной кислотой цли ее смесью с ссрцой кислотой или ацетзцгидридом при температуре от 0 до 30 С.3. Способ по п. 1, отл и ч а ю щи й ся тем, что свободцые амицо- илц гидроксильцые группы в соединении форлулы 11 предварительно защищают ацилировацием.