403157

403 Б 7 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистицескихРесоублик Зависимый от патентаЗаявлено 20,ъ 11.1971 ( 1685171иоритет 21 ХП.1970,63694/70, 51 пония Госудврственныи комитет Совета Министров СССР оо делам изобретений и аткоытийубликовано 19.Х.1973. Бюллетень42та опубликования описания 3,1 А 1.194 УДК 547.458,82(088.8 Авторыизобретения Иностранцы Хаяси и Кацухиксаки ур аявите рмаКО., Л ОНО СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕПТИЛОВОГО ЭФИРА м-ГОМОПРОСТАГЛАНДИНА е, ОН Н т"1 ПН вляется ноее строение 1ОТНР Изобретение относи 1 ся к способу получения нового простагла иди нового производного - гептилового эфира со-гомопростагландипа е, являющегося физиологически активным соединением.Известен способ получения метилового или этилового эфира 9 р, 11 а, 15-тригидроксипростаноата гидрированием 9-оксоа, 15-гидроксипрост-транс-еновой кислоты с последующим метилированием диазометаном или диазоэтаном.Предлагаемый способ отличается от известного тем, что получают гептиловый эфир а-гомопростагландина е в результате гидролиза 9 - оксо - 11 а - 15 а - дитетрагидропиранилоксии-гомо-транс-простеновой кислоты с последующей этерификацией диазогептаном, либо наоборот этерификацией с последующим гидролизом. Целевой гептиловый эфир о-гомопростагландина е (или иначе гептиловый эфир а-гомо-РСбе) выделяют известными приемами.Гептиловый эфир а-гомо-Рбе явым соединением и имеет следующ Г ептиловый эфир ш-гомо-РБе, можно пчить по приведенным ниже реакциямНО ОН отнр Ю Ъ 1 гСН 1 Гептиловый эфир а.гомо-Рба. Так, соединение 111 можно получить реакцией Виттига, взаимодействием 2-оксо-окси-сии 3- (с) - тетрагидропиранилокси - 1-трансноненил 1- 7 - антитетрагидропиранилокси-цисбицикло-(3,3,0)-октана (1) с 4-карбогидроксин-бутилидентрифенилфосфораном (11) .Реакцию можно вести в соответствующем растворителе (предпочтительно в диметилсульфоксиде), Для завершения реакции целесообразно соединение 11 загружать с избытком против двойного молярного количества. Продукт 111, содержащий двойную связь в цис-положении, образуется стереоспецифически.Затем продукт 111 подвергают избирательному восстановлению и получают соединение 1 Ъ, Так, например, соединение 1 Ч можно получить избирательным восстановлением соединения 111 при помощи 1 моль водорода над катализатором (5% РдС). Затем окисляют при помощи трехокиси хрома оксигруппу в положении С=9 соединения 1 Ч и получают соединение Ъ. Исходя из которого можно любым из следующих способов получить целевой гептиловый эфир н-гомо-РОв, т, е, соединение И 11. Так соединение Ч подвергают гидролизу в мягких условиях, например в водном растворе уксусной кислоты, и получают н-гомо-Рбв (И), который этерифицируют диазогептаном и получают целевое соединение И 11. Можно также соединение Ч сначала этерифицировать диазогептаном. Получают соединение И 1, которое затем подвергают мягкому гидролизу (например, в водном растворе уксусной кислоты) и получают целевое соединение И 11, то есть соединение Ч можно подвергать гидролизу и этерификации в любом порядке и получать соединение И 11. П р и м е р 1. а-Оксо-ц, 15 и-дитетрагидропиранилокси-ж-гомо-цис, 3-транс-простадие новая кислота (111),Суспензию 494 мг гидрида натрия (50% чистоты) в 5 мл диметилсульфоксида нагревают до 75 С при перемешивании. После прекращенпя выделения газообразного водорода (при мерно через 1 час) прекращают нагрев и реакционной смеси дают охладиться. Затем реакционная смесь вновь краснеет при добавлении 2,43 г 4 - карбогидрокси-и - бутилтрифенилфосфонийбромида в 5 мл диметилсульфоксида.40 После 10 мин перемешивания вносят 1,015 гсоединения 1 в 6 мл диметилсульфоксида и смесь перемешивают еще 2 час. Реакционную смесь затем выливают в 75 мл ледяной воды и экстрагируют смесью эфира и этилацетата для 45 удаления нейтральных и щелочных веществ.Экстракт подкисляют насыщенным раствором щавелевой кислоты и вновь экстрагируют смесью пентана и эфира. Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом нат рия и упаривают под вакуумом. 0,926 г остатка хроматографируют на колонке, состоящей из 20 г силикагеля, Соединение 111 элюируют системой циклогексан:этилацетат (4:1). Соединение 11 представляет собой светло-желтое 55 масло. Выход 883 мг. ф при тонкослойномхроматографировании на силикагеле в системе метилепхлорид: метанол (19: 1) равен 0,31.Инфракрасное поглощение 3450 см- (оксигруппы), 2980 см - , 2850 см - , 2400 смг (карбо 60 ксильные группы) 705 см -(карбоксильнаягруппа), 1470 - 144 см -(тетрагидропиранило вый эфир).П р и м е р 2, 9-а-Оксо- со, 5 а-дитетрагидропиранилоксп - со-гомо-транс - простеновая 65 кислота (1 Ъ).45 50 55 60 65 Суспендируют 49,8 мг 10%-ного палладия па угле в 25 мл метанола и через суспензию пропускают водород в течение 10 мин.Затем вносят 410 мг соединения 111 в виде раствора в 5 мл метанола и продолжают пропускать водород с целью каталитического восстановления при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 1 час. Затем реакционную смесь отфильтровывают, фильтрат упаривают под вакуумом и получают 375 мг соединения 1 Ч в виде бесцветного маслянистого вещества. К части продукта приливают 0,1 н. соляной кислоты и смесь гидролизуют 2 мин при 75 С, затем гидролизованное соединение подвергают тонкослойной хроматографии на силикагеле, пропитанном азотно- кислым серебром, используя верхний слой указанной ниже смеси растворителей в качестве проявителя (этилацетат: изооктан: уксусная кислота:вода= 100:30:20:100), У) равен 0,5, Р исходного соединения 111 равен 0,4 при обработке аналогичным методом.П р им ер 3, 9-Оксоа, 15 а-дитетрагидропиранилокси-н-гомо-транс-простеновая кислота (Ч),10,7 мл раствора трехокиси хрома, полученного растворением 1,6 г безводной трехокиси хрома, 7,72 г кристаллического сульфата марганца и 1,78 мл серной кислоты в воде с доведением объема раствора до 40 мл, приливают к раствору 330 мг соединения 1 Ч в 10,7 мл эфира. Смесь энергично перемешивают в течение 2,5 час при 0 - 5 С, Затем приливают 35 мл эфира и эфирный слой насыщают сульфатом натрия и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты объединяют и промывают водой и насыщенным раствором поваренной соли. Раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают под вакуумом, получают соединение Ч в виде светло-желтого масла. Выход 320 мг, Р при тонкослойной хроматографии на силикагеле в системе метиленхлорид:метанол (20:1) равно 0,40, Я исходного соединения 1 Ч равно 0,31. П р и м е р 4. н-Гомо-Рбе (И).К 320 мг соединения Ъ приливают 9 мл 65% -ной уксусной кислоты и 0,9 мл тетрагидрофурана, реакционную смесь нагревают до 37 - 39 С и перемешивают в течение 6 час, Затем приливают 7 мл этанола и реакционную смесь упаривают под вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате, промывают насыщенным раствором хлористого патра, сушат над сульфатом натрия и вновь упаривают под вакуумом. Остаток подвергают хроматографированию в колонке из 7 г силикагеля о-ГомоРбе элюируют смесью циклогексан;этилацетат (1: 1) . Получают 135 мг со-гомо-Рбе, в виде бесцветных игольчатых кристаллов с т. пл.109 С, При тонкослойном хроматографировании на пропитанном азотнокислым серебром силикагеле и использовании верхнего слоя системы растворителей этилацетат: уксусная кислота:изооктан: метанол:вода (110:10:10: 5 10 15 20 25 30 35 40:15:100), Р) равен 0,56. ИК-спектр: 3400, 2950, 2850, 2400, 1740 и 1705 см - .П р и м е р 5. Гептиловый эфир а-гомо-Рбв ;И 11).При добавлении свежеприготовленного эфирного раствора диазогептана к 91,5 мг соединения 1 происходит сильное пенообразовапие. Реакционную смесь продолжают перемешивать еще 30 мпн при комнатной температуре после прекращения пенообразования, По окончании реакции эфир и избыток диазогептана отгоняют под вакуумом. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюирующая смесь растворителей; циклогексан и этилацетат) и получают 101,5 мг гептилового эфира в-гомо-Рбе, в виде бесцветного маслянистого вещества, Выход 87,7%. В Г 1 К-спектре имеются полосы поглощения 3400, 2950, 2850, 1735, 1710, 1450, 1180 и 975 см -Вычислено, %: С 72,06; Н 10,80.С 28 Н 5005.Найдено, %: С 71,94; Н 10,89.П р и м е р 6. Гептиловый эфир 9-оксосс 15 сс - дитетрагидропирапилоксп - со - гомо - 13- транс-простеповой кислоты (И 1).Свежеприготовленный раствор с избытком диазогептана приливают к 102 мг соединения Ъ и смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре. По окончании реакции реакционную смесь упаривают под вакуумом, остаток счищают хроматографией на спликагеле в колонке, используя в качестве элюирующего растворителя систему циклогексан - этилацетат. Целевой продукт элюируют смесью циклогексана и этилацетата (2:1). Получают 98 мг (выход 82%) целевого соединения в виде бесцветного маслянистого вещества; И 1-поглощение при 2930, 2850, 1735, 1455, 1130, 1020, 970 см-. П р и м е р 7. Гептиловый эфир со-гомо-Рбе (И 11) .К раствору 95 мг соединения И 1 в 0,3 мл тетрагидрофурапа приливают 3 мл 65%-ной уксусной кислоты, и смесь нагревают при 37 - 39 С и перемешивании в течение 4 час в атмосфере азота. По окончании реакции приливают 5 мл этанола и реакционную смесь упаривают под вакуумом. Остаток очищают хроматографированнем на колонке спликагеля (система циклогексан - этилацетат), получают 49 мг гептилового эфира а-гомо-РОа, (И 11) в виде бесцветного маслянистого вещества. Выход 70%; ИК-поглощение: 3400, 2950, 2850, 1735, 1710, 1450, 1180, 975 см-,Найдено, %: С 72,17; Н 10,84.Вычислено, %: С 72,06; Н 10,80,Как указывалось, гептиловый эфир св-гомоРбе представляет собой бесцветное маслянистое вещество, оно растворпмо в спирте, ацетоне и эфире, но слабо растворимо в воде. Я при чонкослойном роматографнровании равно 0,52,403157 соон 1 ОГ подвергают гидролизу и этерификацибой последовательности и целевойвыделяют известными приемами. В лю. одукт О ОН Составитель В. Пастухова Техред Т. Миронова Редактор Л. Новожилова ектор М. Леизерман Изд.1038осударственпого комитепо делам изобретениМосква, Ж, Раушска аказ 784/7ЦНИИПИ Г ПодписноеСССР Типография, пр. Сапунов 7Пластинка ТСХ: 254 (фирмы Мерк).Проявитель - этилацетат: уксусная кислота:изооктан:вода (90:20:50:100).Цветной реактив - фосфомолибдат. Предмет изобретенияСпособ получения гептилового эфир опростагландина в формулы: ОСО отличающийся тем, что 9-оксоаа-дитетрагидропиранилокси-оз-гомо-транс - простеновую кислоту формулы Тираж 523а Совета Министри открытиинаб., д. 4/5