258943

О П И С А Н И Е 258943ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патента-лено 25,1,1968 (ЭЬ 1214886/23-4) л, 12 р, 7 МПК С 0 д Приоритет 25.1.1967, 37467. Великобритания Комитет по делам изобретений и открыти47,853.3 (088.8 убликовано ОЗ.Х 1.1969, Бюллетень1за 19 О та опубликования описания 28.7.1970 ри Совете Министров СССРАвторизобретени Иностранец Жак Матье(Бельгия) Иностранная фирма Унион Шимик-Шемише Бедаявител Х ПИРИМИДИНА РОИЗВ ОСОБ ПОЛУЧЕ пр на 1 з Э а содержа- лкилами- морфоие, чным или от 70 до целевого чае надобные пириыть пере 5 Пример 1. Смесь 2-пропил - 4 - метил(4,45,цоль) дизт ан ол а ного диоксана нагрева о 30 час, охлаждают ииз 371 г (2,17 лоль) хлорпиримидина, 457 г ина и 1500 лл безводют с флегмой в течение отделяют верхний слой 1 астоящее изобретение относится к новым изводным 2,4,6-тризамещенным пиримидикоторые могут найти широкое применение армацевтической промышленности.редлагаемый способ получения производпиримидина общей формулы де К, - водород, алкил, содержащий 1 - 5атомов углерода, аралкил;Йг - водород, галоид, алкил, содержащий1 - 5 атомов углерода, оксиалкиламинов, омега-ар ил-омега-оксиалкиламиновый или морфолиновый радикалы;Йз - водород, алкил, содержащий 1 - 5атомов углерода, незамещенный или замещенный по меньшей мере одной гидроксильной группой, аралкил;К, - алкил, содержащий 2 - 5 атомов углерода, замещенный по меньшей мере гидроксилом, отделенным от атома азота по меньшей мере двумя атомами углерода, или Кз и К 4 обра 2зуют с атомом внеядерного азота морфолиноный радикал, заключается в том, что пиримидин общей формулы где К - вощий от 1 доновый, бис(линовыи радГал - галК - имееподвергаютвторичным а140 С с попродукта изности 2,4,6-тмидпна извеведены в их дород, гало ид, алкил,5 атомов углерода, ок "иаоксиалкил) -аминовый иликал;оид;т вышеуказанное значенвзаимодействию с первимином при температуреследующим выделениемвестным способом. В слуризамещенные производстным способом могут бсоли.от нижнего, представляющего собой хлоргидрат диэтаноламина, Затем, добавляя эфир к раствору диоксана, кристаллизуют 2-пропил-метил-бис- (2 - оксиэтил) аминопиримидин. Далее его перекристаллизовывают в диоксане, этилацетате и этаноле. Выход 430,5 г (1,8 лоль), т, пл. 102 - 103 С.Аналогично, исходя из соответствующих 6- хлорпиримидинов и аминов, получают следующие продукты (некоторые из них выделяют концентрацией диоксанового раствора и перегонкой остатка или же превращением его в хлоргидрат);2-Пропил-морфолинпиримидин, точка плавления хлоргидрата 183 в 1 С (изопропанол-эфир)2-Изобутил-б-морфолинпиримидин, точка плавления хлоргидрата 218 в 2 С (этанолэфир)6-Мор фолинпиримидин, точка плавления хлоргидрата 193 - 194 С (изопропанол-эфир)2,4-Диметил-бис(2-оксиэтил) амин - пиримидин, т. пл. 148 - 149 С (диоксан)2,4-Диметил-б-морфолинпиримидин, т. кип, 101 - 103 С/0,01 мм рт. ст.2-Этил-метил - 6-бис (2-оксиэтил) амин-пиримидин, т. пл. 93 - 94 С (пропанол-эфир)2-Этил- метил - 6 - морфолинпиримидин, т. кип, 109 в 1 С/0,001 млю рт. ст.2-Пропил-метил-(2 - оксиэтил)аминпиримидин, т. пл, 106 в 1 С (диоксан-эфир)2 чПропил-метил-(3-оксипропил)аминпиримидин, т. пл. хлоргидрата 116 в 1 С (спирт)2-Пропил-метил- (2,3-диоксипропил) аминпиримидин, т. пл, 107 - 108 С (этилацетат-гексан)2-Пропил-метил - 6 - морфолинпиримидин, точка плавления хлоргидрата 181 в 1 С (спирт-эфир)2-Пропил-метил - 6-бис(2 - оксипропил)- амин-пиримидин, масло не подвергается перегонке и не кристаллизуется, дает только пятно электрофорезом, мол. вес: вычислено 267, найдено 267, Х, О/о: вычислено 15,73, найдено 15,582-Пропил-метил-1 Я,И-(2-оксиэтил) (этил) амин-пиримидин, т. кип, 130 - 132 С/0,001 мм рт. ст.2-Пропил- метил-Х,Х-(2-оксиэтил) (метил) амин-пиримидин, т. кип. 124 - 126 С/ 0,001 мм рт. Ст.2-Пропил-метил -6- (5 - оксипентил) аминпиримидин, т, пл, 73 - 74 С (этилацетат)2-Пропил-метил- Ы,К- (2-оксиэтил) (бензил) амин-пиримидин, т. пл. 73 - 74 С (этанол. вода)2-Изопропил-метил - 6- (2. оксиэтил) амин. пиримидин, т. пл. 156 - 157 С (этилацетат-гексан)2-Изопропил-метил-б-морфолинпиримидин, т. пл, хлоргидрата 211 - 212 С (эфир)2-Изопропил- метил - 6-бис-(2-оксиэтил) амин-пиримидин, т. пл. 118 - 119 С (ацетон)4-Метил-бис(2- оксиэтил) амин - пиримидин, т, пл. 104 - 105 С (этилацетат-тексан) 42-Бутил-метил-бис - (2- оксиэтил) амин- пиримидин, т. пл. 53 - 54 С (этилацетат)2-Изобутил-метил-бис (2-оксиэтил) амин- пиримидин, т. пл. 65 С (этилацетат)5 2-Бутил-метил - 6 - морфолинпиримидин,т. пл. хлоргидрата 102 - 103 С2-Изобутил-метил- морфолинпирим идиш,т, пл. хлортидрата 185 - 186 С2-Метил-пропил - 6 - морфолинпиримидин, 10 т. кип. 121 - 122 С/0,001 лм рт, ст.2-Метил-пропил-бис(2 - оксиэтил) амин- пиримидин, т, пл. 100 - 101 С (этилацетат)2,4-Дипропил-б-морфолинпиримидин, т. кип.124 - 125 С/0,001 мм рт. ст.15 2,4-Дипропил - 6-бис(2- оксиэтил) амин-пиримидин, т. пл. 63 - 64 С (этилацетат)2-Пентил-метил - 6 - (2-оксиэтил) аминпиримидин т пл 71 С (эфир)2-Пентил-метил-бис (2 - оксиэтил) амин пиримидин, т. пл, хлоргидрата 120 - 121 С(эфир)2-Пентил-метил - 6 - морфолинпиримидин,т, пл, хлоргидрата 171 - 172 С (эфир)2-Бензил-метил- бис(2-оксиэтил) амин пиримидин, т, пл. 78 - 79 С (этилацетат-гексан)2-Бензил-б-морфолинпиримидин, т, пл, хлоргидрата 1 О С (изопропанол-эфир).П р и м е р 2. К 19,1 г (0,1 моль) 2-пропил 4,6-дихлорпиримидина в 100 мл диоксана добавляют 17,4 г (0,2 лоль) морфолина. При этом температура повышается приблизительно до 70 С. Температуру реакционной смеси поддерживают в течение 10 час при 80 С. После 35 охлаждения хлоргидрат морфолина отфильтровывают, и фильтрат упаривают досуха, Остаток кристаллизуют из воды. Выделяют 23,3 г (0,096 моль) 2-пропил-хлор-морфолинпиримидина. Выход 96/о, т. пл. 59 - 60 С. Со ответствующий хлоргидрат может быть приготовлен в эфире, т. пл. 139 - 140 С.Аналогично получают следующие продукты(некоторые из них очищают перегонкой. В синтезах, где используют диэтаноламин, отделя ют декантацией хлоргидрат диэтаноламина,образовавшийся во время реакции):4-Хлор-б-морфолинпиримидин, т. пл. 151 -152 С (этилацетат-гексан)4-Хлор-бис(2 - оксиэтил) амин-пиримидин, 50 точка плавления хлоргидрата 122 в 1 С258943 20 2 фГ - 1.1 Ъ 25 30 Гал 50 52-Этил-хлор-иорфолинпиримидин, т, пл.79 - 80 С (вода)2-Этил-хлор - 6-Х,М-(2-оксиэтил) (метил)амин-пиримидин, т. пл. 145 - 147 С/0,001мм рт. ст,2-Этил-хлор - 6-К,К-(2 - оксиэтил) (этил)амин-пиримидин, т. пл. 141 - 142 С/0,001мм рт. ст.2-,Пропил-хлор - 6- М,И - (2-оксиэтил) (метил) амин-пиримидин, т, кип. 145 - 147 С(0,001мм рт. ст., точка плавления хлоргидрата 128 -129 С2-Изопропил-хлор- морфолинпиримидин,т. пл. 74 С (изопропанол-вода)2-Изопропил-хлор-бис(2-оксиэтил) аминпиримидин, т. пл. 76 - 77 С (этилацетат-тексан)2-Изопропил-хлор- (2-оксиэтил) аминпиримидин, т. пл. 57 - 58 С (этилацетат-гексан)2-Изобутил-хлор -6 - морфолинпиримидин,т. кип. 135 - 137 С/0,005 мм рг. ст., пф 1,54982-Изобутил-хлор- бис (2-оксиэтил) аминпиримидин, т, пл. 93 - 94 С (этилацетат-гексан)2-Изобутил- хлор-б-(2-оксиэтил)аминпири.мидии, т. пл, 123 в 1 С (изопропанол-эфир)2-Бензил-хлор-морфолинпиримидин, т,пл,141 в 1 С (этилацетат-гексан)2-Бензил-хлор-(2-оксиэтил) аминпиримидин, точка плавления хлоргидрата 126 в 1 С(изопропанол-эфир)2-Бензил-хлор- бис(2-оксиэтил) амин-пиримидин, т. пл. хлоргидрата 129 С (изопропанол-эфир). Пример 3. 24,5 г (0,1 моль) 2-пропил- хлор-мор фолинпиримидина и 100 г (1,64 моль) моноэтаноламина нагревают в течение 20 час при 140 С. Избыток этаноламина отгоняют в вакууме и обрабатывают диоксаном. Хлоргидрат от этаноламина отделяют фильтрацией на гифлекеле и норите, фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в горячем состоянии в минимальном количестве этилацетата и туда же добавляют гексан до слабого помутнения. После охлаждения и кристаллизации остаток отфильтровывают. Выделяют 23,3 г (0,088 мо гь) 2-пропил-(2-оксиэтил) амин - 6- морфолинпирииидина. Выход 88%, т, пл. 8 - 88 С,64,6-дихлорпиримидина, При этом температура повышается до 140 С. Эту температуру (130 - 140 С) поддерживают в течение 25 час. Затем реакционную массу охлаждают, добавляют во ду и эфир. Эфирный слой отделяют, промывают водой, сушат и упарпзают досуха. Остаток перекристаллизовывают в гексане.Выделяют 26 г (0.089 мо гь) 2-пропил,6-диморфолинпиримидина. Выход 89",Ь, т. пл.10 102 С.2-Метил,6-диморфол ив пир имидин приготовляют таким же спосооом. Т. пл, 170 - 171 С (этилацетат-гексан) . Предмет из с бретен и я 1. Способ получения производных ппримидина общей формулы где К 1 - водород, алкил, содержащий от 1 до 5атомов углерода, аралкил;Я, - водород, галоид, алкил, содержащийот 1 до 5 атомов углерода, оксиалкиламиновый, омега-арил-омега-оксиалкиламиновый или морфолиновый радикалы;Йз - водород, алкил, содержащий от 1 до 5 35 атомов углерода, незамещенный илизамещенный по мсньшеи мере одной тидроксильной группой, аралкил;К 4 - алкил, содержащий от 2 до 5 атомовуглерода, замещенный по меньшей 40 мере гидроксилом, отделенным отатома азота по крайней мере двумя атомами углерода, или Кз и К образуют с атомом внеядерного азота морфолиновып радикал,45 отличающийся тем, что ппримидин общей фор- мулыАналогично получают следующие продукты;2-Пропил-(2-фенил-оксиэтил) амин-морфолинпиримидин, т. пл. 136 - 137 С (этилаце.тат-тексан)2-Пропил-(2-фенил-оксиэтил) амин-бис(2-оксиэтил) амин-пиримидин, т. лл. 144 -145 С (этилацетат-гексан)2-Пропил-(2-фенил-оксиэтил) амин- (2- оксиэтил) аминпиримидин, т. пл. 131 С (этил.ацетат-гексан) Прим ер 4, 87 г (1 моль) морфолина осторожно добавляют к 19,1 г (0,1 моль) 2-пропил. 55 где К - водород, галоид, алкил, содержащийот 1 до 5 атомов углерода, оксиалкиламиновый, бис(оксиалкил)-ампновый или морфолиновый радикал;Гал - галоид;60К, - имеет вышеуказанное значение,подвергают взаимодействию с первичным или вторичным амином прп температуре от 70 до 140 С с последующим выделением целевого 65 продукта известным способом,Заказ 1240/3 Тираж 500 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совеге Министров СССР Москва Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 2. Способ:по п. 1, отличающийся тем, что для получения 2-1(1-4,6-диаминопиримидина подвергают взаимодействию 2-К,б-дигалоидпиримидин приблизительно с десятикратным избытком вторичного амина,