Способ получения 2-аза-4-алкоксикарбонилспиро4, 5декан-3 она

(72) Ганс Петер Меттлер (СН), Гарэф Гриффифс, Лестер Миллс (6 В) и Феликс Превидоли (СН)(56) Патент США гв 4024175,кл. С 07 С 101/04, 1977.Патент США М 4152326,кл. С 07 О 221/20, 1979.(57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения2-аза-С 1-4-алкоксикарбонилспиро(4,5)декан-З-онов, которые могут бытьиспользованы в синтезе 1-(аминометил)цикИзобретение относится к способу полчения новых 2-аза-(алкоксикарбоил)спиро(4,5)декан-З-онов общей формулы )СООТГ прос до о где й - низший С 1 - С 4-алкил,который может быть использован в качествеисходных продуктов в синтезе 1-(аминометил)-циклогексануксусной кислоты (габапентин), оЬладающей противосудорожнымдействием,Целью изобка способа полных соединен ретения является разработучения новых промежуточий, позволяющих более ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТПРИ ГКНТ СССР логексануксусной кислоты, обладающей противосудорожным действием. Цель - создание новых полупродуктов указанного назначения. Синтез ведут обработкой С 1-4-алкилового эфира циклогексилиденмалоновой кислоты синильной кислотой (1 - 20 экв) в присутствии каталитического количества цианида щелочного металла (0,1 - 60 мол.0 в расчете на исходный продукт) при 20 - 150 С в автоклаве или нагревают со стехиометрическим количеством цианида щелочного металла (1 - 1,5 экв в расчете на исходный продукт) в спирте до температуры дефлегмации, обрабатывают кислотой с последующим каталитическим гидрированием полученного ди-С 1-4-алкилового эфира (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты при 20 - 150 С и давлении водорода 100 бар, Эти условия обеспечивают выход 2-аза-(метоксикарбонил)спиро(4,5)декан-З-она 660 БФ С 11 Н 17 гчОз. 2 з.п, ф-лы, 3 табл. тым путем получать ценное противосур жное вещество.П р и м е р 1. Диметиловый эфир циклогексилиденмалоновой кислоты (известный) в течение 65 мин при температуре около ОС в азотистой атмосфере к 1000 мл ТГФ добавляли 95,1 г (0,5 моль) раствора тетрахлорида титана в 125 мл тетрахлорметана. Затем в течение 15 мин при температуре около ОС добавляли смесь 24,6 г (0,25 моль) циклогексанона и 33,0 г (0,25 моль) диметилового эфира малоновой кислоты. К полученной желтой взвеси в течение 60 мин добавляли 79,0 г (1,0 моль) пиридина в 175 мл ТГФ. Полученную смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 18 ч. Потом добавляли 250 мл воды. Затем отделяли друг от друга обе образовавшиесяфазы, Водную фазу два раза экстрагировали этилацетоном (по 90 мл), а собранные органические фазы промывали насыщенным раствором хлористого натрия и насыщенным раствором карбоната натрия (по 100 мл), высушивали сульфатом магния, фильтровали и выпаривали, В результате перегонки (81-83 С/1 мбар) получали 22,5 г целевого продукта. Выход 43%, считая на исходный малонат.П р и м е р 2, Диметиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты.Смесь 21,5 г (94 ммоль) диметилового эфира циклогексилиденмалоновой кислоты, 19 мл (485 ммоль) синильной кислоты и 0,91 г (14 ммоль) цианистого калия в авто- клаве в течение 6 ч разогревали до 120 С, После охлаждения смеси до комнатной температуры избыток синильной кислоты удаляли с помощью азота. Затем сырой продукт растворяли в этилацетате и фильтровали. Выпаренный фильтрат (24,2 г) перекристаллизовывали из этанола, в результате чего получали 15,5 г целевого продукта, Выход 89%, считая на исходный малонат. Т. пл, 74-.75 С.Подсчитано, %; С 60,2; Н 7,2; й 5,9.С 12 Н 17 й 04 (239,3)Найдено, %: С 60,6; Н 7,3; й 6,5%.П р и м е р 3. 2-Аза-(метоксикарбонил)спиро(4,5)декан-З-он общей формулы ,Раствор 7,50 г (29 ммоль) диметилового эфира (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты в 150 мл этанола в течение 4,5 ч гидрировали в присутствии 3,00 г никеля Ренея под давлением водорода 10 бар при температуре 90 С. Затем фильтровали реакционную смесь, а фильтрат концентрировали и высушивали. К остатку добавляли 5 г горячего толуола и затравливали, после чего смесь стояла 4 ч при 4 С. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали, промывали толуолом и высушивали. Получали 4,13 г целевого продукта, что соответствует выходу 66%, считая на исходный малонат, Т, пл, 73-750 С,Подсчитано, %: С 62,5; Н 8,1; й 6,6.С 11 Н 17 й Оз (211,3)Найдено,%: С 62,9; Н 8,3; М 7,2.Примеры 4 и 5, Аналогично примерам 1-3 получают соответствующий диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты и 2-аза-этоксикарбонилспиро(4,5)декан-З-он. Выход соответствует значениям, указанным в примерах 1-3.Диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты (пример 4). Т. пл.90-92 С.Подсчитано, %: С 62,9: Н 7,9: й 5,2.СиН 21 МО 4 (267,3)Найдено, %: С 61,9; Н 7,9; й 5,5.2-Аза-(алка кси ка рбон ил)спиро(4,5)- декан-он (пример 5). Т,пл, 72-74 С.Подсчитано, %: С 64,0; Н 8,5; М 6,2, 5 С 12 Н 19 ИОз (225,3)Найдено, %: С 63,6; Н 8,6; й 6,4.П р и м е р 6, Диэтиловый эфир (1-цианоциклогексил)малоновой кислоты.Смесь 18,1 г (0,27 моль) цианида калия и 10 44,0 г (0,18 моль) диэтилового эфира циклогексилиденмалоновой кислоты в 180 мл этанола нагревали до температурыдефлегмации, причем значение рН смесипутем непрерывного добавления смеси НС 15 и этанола поддерживали на 10,5-11,5. Позавершении реакции через 16 ч охлаждалидо 30 С и путем добавления смеси НС иэтанола (24%-ной, 14 г; 0,1 моль) значениерН доводили до 5.20 Затем фильтровали выпавший хлоридкалия и промывали 200 мл этанола.Выпаренный фильтрат перекристаллизовывали из этанола. В результате получали42,1 г целевого продукта, Выход 88%, счи тая на исходный этиловый эфир циклогексилиденмалоновой кислоты.Аналогично примерам 2 и 4 полученысоединения примеров 7-12, но с изменением параметров процесса, результаты даны в 30 табл, 1.Аналогично примеру 6 получены соединения примеров 13-16, но с изменениемпараметров процесса, результаты даны втабл. 2.35 Каталитическое гидрирование полученных соединений проводят аналогично примерам 3 и 5, результаты даны в табл, 3,Формула изобретения 40 1. Способ получения 2-аза-(алкоксикарбонил)спиро(4,5)декан-З-она общей формулыСООТГ0 45 где Р - низший С 1-С 4-алкил, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что алкиловый50 эфир циклогексилиденмалоновой кислоты общей формулы55 ООК где Р имеет укаэанное значение,подвергают взаимодействию с синильнойкислотой в количестве 1-20 экв,в присутствии каталитического количества цианида1722226 СООТГсов рмулы (И ) 15 ение,и под Н 2-дав ич а ю щийс я клогексилиденформул ы ( ) 25 00 аблица 1 щелочного металла 0,1-50 мол. , в расчете на исходный продукт, при температуре 20- 150 С в автоклаве или нагревают со стехиометрическим количеством циа нида щелочного металла 1-5 экв. в расчете на исходный продукт общей формулы (П), в спирте до температуры дефлегмации, а затем обрабатывают кислотой с последующим каталитическим гидрированием полученного при этом диалкилового эфира (1-цианоциклогексил)-малоновой кислоты общей где Р имеет указанное знач при температуре 20-150 С нием 1-100 бар.2. Способ поп.1, отл тем, что алкиловый эфир ц малоновой кислоты общей где Р - низший С 1-С 4-алкил подвергают взаимодействию с синильной кислотой в количестве 1-20 экв. в присутствии цианида щелочного металла в количестве 0,1-50, мол.в расчете на исходный продукт формулы при температуре 20-150 С в автоклаве, с последующим каталитическим гидрированием полученного при этом диалкилового эфира (1-цианоциклогексил)-мало- новой кислоты общей формулыСИ 5 где Р имеет указанное значение, при температуре 20-150 С и под Н 2-давлением 1 - 100 бар.3. Способ пои. 1, отл ич а ю щи йс ятем, что алкиловый эфир циклогексилиден малоновой кислоты общей формулыгде Р - низший С 1-С 4-алкил, нагревают с цианидом щелочного металла в количестве 1-5 экв, в расчете на исходный продукт формулы в спирте до температуры 20 дефлегмации, затем обрабатывают кислотой с последующим каталитическим гидрированием полученного при этом диалкилового эфира (1-цианоциклогексил)- малоновой кислоты общей формулыСООВ .ооойЫ 30 где Р имеет указанное значение, при температуре 20-150 С и под Н 2-давлением 1-100 бар Приоритет по признакам: 01.09.88 - взаимодействие исходного 35 продукта общей формулыс синильной кислотой,12.04,89 - взаимодействие исходного продукта общей формулыс цианидом щелочного металла, 401722226 Таблица 2 Таблица 3 Составитель И. БочарТехред М,Моргентал Корректор И.М едактор Л, Гратилло каз 968 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 СССР Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул, Гагарина, 101