Метиловый эфир 4-оксо-2-(3-трифторметилфенил)амино-4-(4 хлорфенил)-(z)-2-бутеновой кислоты, проявляющий противогипоксическую активность

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСН ИХРЕСПУБЛИН И 9) ( с) 31/215 С 229/30, 225/14)5 НИЯ ИЗОБ ПИ Б 1 ЩД г ИДЕТЕЛЬСТВ У АВТОРСНО астности ых ки сл оному эАиру 4 тилфенил) а ми -2-бутеновойпротивогипокчто может бь(3-триАтормехлорАе нил) -(2) - проявлякцему активость зовано в медикий ин Аармац.Андрейчикоушенков,етренко ть испол коло 966 О С." к произо-буте выявление-4-оксоения, облавогипоксиизобретенияэАиров 4-ар л к нов к мет фторм ил 7-( ы ряд в ых кислот соед эААективнай про-бутено да кце го л-.2 чес и СО 0 СИнн-(С-бутеновои кдобавляют 1,6рметиланилинаецение 26тепя остаток сическую дпол осле удаления ерекристаллниспользовани гать возможносв медицине,раствори ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(71) Пермский фармацевтичетут и Ленинградский химикотический институт(56) Пастушенков Л,В. Фармческая характеристика гутиФармакология и токсикологиР 6, с. 725-121.(57) Изобретение относитсяводным эАирон 4-арил-окс Изобретение относится химическому Соединению - му эфиру 4-оксо- 3-тр фенил)амино-(4-хлорАе -бутеновой кислоты Аорму с 1 0 ссн с 0проявляюцему противогип ктивность, что позволя е. Цель изобретения - создачне ого более эффективногс соединени указанного класса. Его синтез ведут реакцией метилового эАира 2,4-диоксо-(4-хлорАенил) -1-бутановой кислоты с 3-триАторметиланилином в сре де бензола при температуре 80 Г.о Выход 767, Т.пл.98-99 С. Брутто- формула С яН зС 1 Р 110. Новое веество проявляет более выраженную протнногипоксическую активность в дозе 50 мг/кг по сравнению с известным гутимином (в 1,5-2 раза) при меньшей острой токсичности (1610 и /кг 1440 мг/кг соответственно). 3 табл. ктивностьюм е р 1. Метиловый эАир - 1(3-трифторметилАенил)амина орАенил) в (7)-2-бутеновой твору 2,41 г (0,01 моль) меэАира 2,4-диоксов (4-хлор 1519172эонывают иэ гептаиа. Вьмод целевого9 опродукта 2,91 г (767), т.пл. 98-99 С.Найдено, %: С 56,42, Н 3,37,С 1 9 18, И 3,65,Ъ р -5С,б Н С 1 РЩ 1Вычислено,: С 56,34, Н 3,41)С 1 9,23, Б 3,65Иетиловый эфир 4-оксо-(3-три-фторметилфеиил) амицоД -4-(4-хлорсЬе 10иил) -(/) -2-бутецовай кислоты представляет собой вещество светлоржелтого цвета, хорошо растворимое вбецэоле, этаноле, ацетоне, хлороформе, це растворимое в воде.В ИК:спектре описываемого соединения, снятом в ваэелиновом масле,присутствуют полосы валентных колебаний сложцоэфирного карбонила при1724 см 1 кетоицого клрбоцила приЭ1599 см , %1-группы при 3195 смВ спектре ЗА этого соединения,снятом Б СНС 1-с 1,кроме сицглетапротонов метоксигруппы при 3 68 м.д.и мультиплета ароматических протоновс центром при 7,38 м.д имеетсясинглет протона группы %1 при11,87 м.д. ц сицглет метинового протона при 6,36 м.д, Спектральные ха 30рактеристики соединения (1) согласу"ются с литературными данными длянетновых эфиров 4-арил-ариллмицо --4-оксо-(Ю -2-бутецовых кислот.Противогипоксическое действиеописываемого соединения определяют.слепчршим образом. 15 Гипоксию моделируют в барокамере с прцточно:вытяжной вентиляцией, Животных поднимают на предельную "высоу" со скоростью 50 м/с при18 С, Опыты поставлены на белыхонелинейных мышах-самцах массой18-22 гбельж нелинейных крысах; самцах массой 180-200 г. Известныйструктурный аналог - гутимин в дозе 50 мг/кг ц заявляемое вещество в дозах 25-100 мг/кг вводят вцутрибрюшиццо за 30 мцц до подъема, Предельной считают "высоту" 11000 м лпя мы" шей и 12000 м - для крыс, Экспозиция на предельной "высоте" составляет/ 20 мии, так как многолетними иссле- доцациямц установлено, что контроль" цые животць 1 е в течение этого времени погибают, а животные, выдержавшие 55 ца предельной "высоте" 20 мцц, живут и таких условиях длительное время. Оцеииидн)т длительность жизни животных на предельной "высоте" и количество выживших животных.Результаты экспериментов представлены в табл, 1 и 2.Как вытекает из приведенных данных, описываемое соединение оказывает выраженный противогйпоксическийэффект в опытах на мышах и крысахПо влиянию на переносимость мышамигипоксни превосходит гутимин, а вопытах на крысах описываемое соединение проявляет сравнимый с гутимином эффект.В специальной серии экспериментовоценивают противогипоксическую активность заявляемого вещества вусловиях перегревания, В барокамересоздают температуру 40 фС, Опыты поставлены ца крысах:самцах, результатыпредставлены в табл, 3 В этих усло-.виях животные контрольной группыпогибают на "высоте" 11000 м, поэто"му подъем осуществляют до этой "высоты".Установлено, что в условиях перегревания описываемое соединение более эффективно, чем гутимин, продляет жизнь животных на предельнойвысотеОстрая токсичность.Определение острой токсичностипроводят при внутрибрюшинном введении суспензии описываемого соединения (с добавлением в качестве стабилизатора твица - 80). Расчет ЛДросуществляют в соответствии с требовациями фармакопеи. Опыты проводятна белых нелинейных мьгшах и крысахобоего пола с массой тела 20-22 г и200-210 г соответственно. ЛДО ллямышей составляет 1610+130 мг/кг,ЛД гутимина - 1440 мг/кг. Все крысы беэ летального исхода переносятдозу 1000 мг/кг, ЛД гутимина длякрыс составляет 690 мг/кг. Описываемое соединение относится к малотокесичцым веществам,Таким образом, в результате фармакологических исследований установлено, что метиловый эфир 4-оксо-(3 - трифторметилфенил)амицо-(4 и-хлорфенил) -(7) - 2-бутецовой кислотыобладает выраженным противогипоксическим действием. В опытах на мышахи крысах укаэанное соединение неуступает известному по влиянию навыживаемость и превосходит последнийпо влиянию на длительность жизни жи"5 1519172 вотньсх на предельной "высоте" (особенно в условиях перегревания) в 1,5-2 раза. Формула изобретения СГ " Метиловый эфир 4-оксо-(3-трифторметилфенил)амино 1-4-(4-хлорфенил)-(71-2-бутеновой кислоты формулы Х Влияние описываемого соединения и гутимина на переносимость мьппами гипоксии ("высота" 11000 м) 7. вьакнвшнхмьппе Й Погибло (всего) Длительность жизниммьспсей на предельной "высоте", мин Препарат Доза, мг/кг Приростдлительностижизни, 7 М+м Доверит.инт. 1 О/10 Контроль 4/10+492 40 12,2+2,40 50 с Отличия от контроля статистически существенны: Р 1 0,05 Таблица 2 Влияние описываемого соединения и гутимина на переносимость крысами гипоксии ("высота" 12000 м) Погибло Й выживших(всего) крыс Доза, мг/кг Длительность жизникрыс на предельной ссвьссотецмин Препарат Доверит.инт. М+м 10/10 Зэ 22-4 е 78 Контроль 0 10/10 Предлагае мое,соединение То же 6,4010,00 с+220 20 Гутимин с - Отличия от контроля статистически существенны: Р 4 0,05. Пр едла гае"мое соединениеГутимин 2,06+0,4413,512,30 4,00+0,308,20+0,70 13,50+ 1,04 13,20+0,9412,80+1,03 0,943,187,5919,41 10,8216,1810.7915,62 110, 1615,44 С 1 С С-СН С-СПОС 1 ЯИ проявляющий противогипоксичес кую алтивностьТаблица 1 Прирост длительностижизниЕ15 9172 Таблица 3 Влияние описываемого соединения и гутимина на переносимость крысами гипоксии н условиях перегреванияПрепарат Длительность жизни на предельной "высотеф, мин Доверит. инт. И+м 0,30-1,30 0,8010, 19 0 50 6,7010,82 50 5,3011,15 Составитель Л.ИоффеТехред Л,Сердюкова Корректор С.11 екмар Редактор Т. Пилп 1 енко Заказ 1725 Тираж ПодписноеВ 1 БП 1 ПИ Госудаарствепного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР111035, Иосква, Ж, Раушская наб., д. ч/5 11Производстве(ноиздательский комбинат Патент , г.ужгород, ул. Гагарина,101 КонтрольОписываемое соединениеГутимип Дона, мг/кг 4,59-8,81 2,37-8,23 Прирост длительности жизни, Х