Способ получения (r)-альфа-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИ 19 (11) 2 Б 7/26, А 61 К 94 С ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНН ПАТЕНТУ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(57) Изобретение касается замещенных гетероцнклических веществ, в частности получения (К)-й-этнл-оксо-пнрролидинацетамида, обладающего мнемо-:. нической активностью, что может бытьиспользовано в медицине. Цель иэобретения - создание нового более активного и менее токсичного веществауказанного класса. Его синтез ведутциклизацией )-2-амибутанамида общеф лы Х СН СН У ЯН СНСН 1 С(0)КНгде а) Х - С,-С 4-алкнл-О-С(О)-; ф -СН ; б) Х - галоидметил; Т - С(0), всреде инертного органического растворителя в присутствии 2-оксипиридинаили тетрабутиламмонийбромида. Вьютход, 3; т.пл., С;о: а) 41,2;117; (+) 90 ; б) 75,4; 116-118;(+) 82,8. Испытания показывают, чтоновые амиды активны при минимальнойактивной дозе, мг/кг: а) 1,7, 0,17,и токсичности ЬП , мг/кг: а) 1790,б) 5603, причем К-иэомер в три разаменее токсичен, чем рацемат.Изобретение относится к получениюнового соединения - (К)-альфа-этил"2-оксо-пирролидинацетамида, обладающего мнемонической активностью.5Цель изобретения - разработка наоснове известных методов способа получения нового соединения, обладающего ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности. 10П р и м е р 1. а) Получение этил(альфа 1 ,: - 26,1 ; с = 1, метанол)в 400 мл толуола добавляют 143,6 мл(1,035 моль) триэтиламина. Смесь наг"ревают до 80 С и вводят в нее по кап-,лям 67,2 г (0,345 моль) этил-бромбутирата,Реакционную среду выдерживают при80 С в течение 10 ч, затем фильтруютв горячем состоянии с целью удалениясолей триэтиламина. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и получают 59 г маслянистого остатка, состоящего в основном из продукта моноалкилирования и содержащего незначительное количество диалкилпроизводного.Полученный неочищенный продукт использован как таковой без дополнительной очистки для получения (К)-альфа-этил-оксо-пирролидинацетамида циклизацией.б) Получение (К) -альфа-этил-оксо-пирролидинацетамида.Растворяют 54 г неочищенного продукта, полученного в а), в 125 млтолуола в присутствии 2 г 2-оксипири 40Одина. Выдерживают смесь при 110 С втечение 12 ч.Незначительное количество нерастворимого вещества отфильтровывают вгорячем состоянии. Затем фильтрат выпаривают при пониженном давлении.Остаток очищают методом хроматографии на колонке 1,1 кг диоксидакремния (диаметр колонки 5 см; элюент - смесь этилацетата, метанола иконцентрированного аммиака в объемном соотношении 85:12:3).Вьщеленный продукт повторно кристаллиэуют из 50 мл этилацетата, Получают таким образом 17,5 г (К)-альфа -этил-оксо-пирролидинацетамида,т.пл. 117 С. альфа 1 в . +90,0 (с =1, ацетон). Выход 41,23. П р и м е р 2. а) Получение (К) - -И-(аминокарбонил)пропил -4-хлорбутанамида.Смешивают 31,1 г (0,225 моль) измельченного карбоната калия и 12,47 г (0,09 моль) хлоргидрата (К)-2-аминобутанамида в 160 мл ацетона. Реако ционную смесь охлаждают до 0 С и вводят в нее по каплям раствор 15,23 г (0,108 моль) 4-хлорбутирилхлорида в 25 мл ацетона. По окончании добавления реакционную смесь оставляют нагреваться до температуры окружающей среды. Нерастворимое вещество отделяют фильтрованием и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток перемешивают в течение 15 мин в 100 мл безводоного эфира при 5-10 С. Остаток отфильтровывают, промывают его дважды 30 мл эфира и сушат в вакууме. Полу- . чают таким образом 16 г (К)-Я- -(аминокарбонил)пропил-хлорбутанамида. Т.пл. 127-129 С. альфа 1 ,: +22,2 (с = 1, метанол). Выход 863.б) Получение (К)-альфа-этил-оксо-пирролидинацетамида.При 0 С в атмосфере азота смешивают в 42 мл дихлорметана 6,2 г (0,03 моль) (К)-И-(аминокарбонил) пропил -4-хлорбутанамида и 0,484 г (0,0015 моль) тетрабутиламмонийбромида. Добавляют в течение 30 мин, не превышая температуры реакционной смеоси +2 С, 2,02 г (0,036 моль) порошкообразного гидроксида калия. Затем смесь перемешивают в течение 15 мин, после чего ее оставляют нагреваться до температуры окружающей среды.удаляют нерастворимое вещество фильтрованием и выпаривают фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивают в течение 30 мин в 25 мл тетрахлорида углерода, затем фильтруют и сушат, Продукт повторно кристаллизуют из 45 мл этилацетата в присутствии 1,7 г молекулярного сита 0,4 нм, которое удаляют фильтрованием в горячем состоянии. Получают таким образом 3,85 г (К)-альфа-этил-оксо-пирролидинацетамида. Т. пл. 116-118 С. альфа,; +89,8 (с = 1, ацетон). Выход 75,47.П р и м е р 3. Получение (К)- -альфа-этил-оксо-пирролидинацетамида.Этот пример иллюстрирует вариантпособар приведенного в примере 2, согласно которому промежуточное соединение 4-хлорбутанамид, полученныйьп з 1 ш, не выделен.К суспензии 13,86 г (0,1 моль)хлоргидрата (К)-2-аминобутанамида в60 мл дихлорметана добавляют притемпературе окружающей среды в атмосфере азота и при энергичном перемешивании 23 г порошкообразного гидроксида калия и 9 г Ьу 21 осе 1.Смесь перемешивают в течение 1 ч.фЗатем температуру понижают до 5 С.Добавляют 6,52 г (0,02 моль) тетрабутиламмонийбромида, а затем в течение 3 ч - раствор 12,46 мл 4-хлорбутирилхлорида в 25 мл дихлорметана.о,Перемешивают при 5 С в течение еще1 ч, а затем дают нагреться до температуры окружающей среды и продолжают перемешивание в течение 23 ч.Реакционную среду Фильтруют и органическую фазу выпаривают при пониженном давлении,Остаток растворяют в горячем состоянии в толуоле (400 об./вес) ифильтруют, Растворяют твердое вещество в горячем состоянии в этилацетате (400% об./вес), к которому прибавлено молекулярное сито 0,4 нм в видепорошка (32 вес/вес). Эту смесь нагревают с рефлюксом и фильтруют вгорячем состоянии. После охлажденияфильтрата кристаллизуется целевойпродукт. Получают таким образом-альфа-этил-оксо-пирролидинацетамид (продукт В)полученный согласноизобретению, подвергают Фармакологическим испытаниям.1. Мнемоническая активность.Активное воздействие на памятьпоказано путем испытания антагонизмаамнезирующего действия электрошока.Принцип испытания заключается вследующем.Наблюдают реакцию отдергиваниялапы у крысы, на лапу которой ока-зывают возрастающее давление. Давление, при котором происходит реакция,названо "порогом реакции". Последнийвыражается количеством делений, отсчитанных непосредственно на шкалеприбора (аналгезиметр Бео Вая 11 е, Ми"ай.502 ТоксичногтДля продуктов А и В приведенызначения ВЬ 0, мг/кг, при внутривенномвведении, определенные у мышей-сам 55цов и у крыс-самцов.Испытуемый продукт 1 Нмг/кгмыши крысыА 1790 1500В 5603 5000 428194лан), а следовательно, соответствуетминимальному давлению, которое будучи приложено к лапе животного, вызыва 5ет отдергивание (сеанс обучения).Производят три измерения с интеравалом30 мин.Животные, не получившие продуктасогласно изобретению, подвергнутыеиспытанию через 24 ч после окончанияобучения, показывают естественноеудержание предыдущего опыта. соответствующее порогу порядка 8.11 делений.Амнеэическое действие достигается15 при помощи сверхмаксимального височного электрошока (100 мА, 120 В,0,2 с) у крыс через 15 мин после окончания обучения, Это амнезическоедействие вызванное электрошоком,20 выражается - при определенном удержании через 24 ч - в повышении порога выхода, которое соответствует порогу неопытных (необученных животьас,т.е. порог находится между 14 и 925 делениямиДля каждого испытуемого продуктаопределяют минимальную активную до- .зу, мг/кг, которая через 24 ч послеобучения восстанавливает у животных,подвергнутых электрошоку, нормальный,порог, находящийся между 8 и 11 делениями.Испытуемые продукты вводят в ви, де 10%-ного раствора или суспензии35подкожно группам из 10 крыс (крысы -самки Чдзгаг весом 150 г) через5 мин после скончания обучения. Б тоже время контрольная группа из 10 животных получает лишь 0,9 -ный водный40 раствор хлорида натрияВ этом испытании правовращаюпряэнантиомер согласно изобретению (продукт В) показывает в 10 раз большуюактивность, чем рацемат (продукт А),в защите животных от амнезирующегодействия электрошока,Испытуемый продукт1428194 в . аминобутанамид общей формулыХ-СН, СН-У-ЯНСН(СН) СОИН,где Х - ЕООС при У-СН-, где Е -С,-С-алкил, или Х - На 1 СН, при У - 5 -СО-, где На 1 - галоген, подвергаютциклизации в среде инертного органического растворителя в присутствиив качестве катализатора 2-оксипиридина или тетрабутиламмонийбромида 10 соответственно. Правовращающий энантиомер, полученный согласно изобретению (продукт В), в три раза менее токсичен, чем рацемат (продукт А). ф о р м у л а изобретения Способ получения (К)-альфа-этил-оксо-пирролидинацетамида, о тл и ч а ю щ.и й с я тем, что (К)-2 Составитель А.БочароваТехред А.Кравчук Корректор Г,Рещетник Редактор И.Касарда Заказ 4870/59 ,Тираж 370ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Подписное Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4