Способ получения 5-(2-алкоксифенил)тиазолидиндионов или их основных солей с щелочными металлами

-(2-АЛКО ИЛИ ИХМЕТАЛЛАМ -(2-алк общей Фо растворителя реакционной-(2-алкоксиКСИ СНО н-он ксирмулы ЯИ ф ют указанные зия,изу водным рас где К-С лки ли бром;С - ал 1 - Фто - водкил хлор д ил у подвергают гидр ром минеральной продукт выделяю или в виде осно ислоты и целево в свободном вид ой соли с щелоч их осно лей елочным илиметатем,щиисяый зфир ами, отл то сложный лкиль еталл УДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(72) Родни Кохрен Шну(56) Европейский патекл, С 07 Э 277/34, оп о- (2-алкок сиФе нил) -о-хло рук суснойкислоты общей Формулы чения;Н -С 1. - алкил, подвергают взаимодейст виной в среде инертног при температуре кипени смеси, и образующийся Фенил)-2-имчнотиазолид ФормулыИзобретение относится к органической химии, а именно к способуполучения новых производных.5-(2-алкоксифенил)тиаэолидиндионов,или их основных солей с щелочнымиметаллами, ингибирующих альдозоредуктаэу и понижающих уровень глюко"зы в крови, которые могут найти применение в медицине.1 ОЦель изобретения - получение новых производных 5-(2-алкоксифенил) ти.аэолидиндионов или их основных солейс щелочными металлами, ингибирующихальдозоредуктазу и понижающих уровень глюкозы в крови, которые могутнайти применение в медицине,Синтез исходных соединений.А, Метил-альфа-хлор-альфа-(6-хлор-метоксифенин)ацетат.Смесь 5-(6-хлор-метоксифенил)оксазолидин,4-диона (2,20 г,9,10 ммоль), водного гидроксида натрия (5,4 мл бн., 32,3 ммоль) иэтанола (6 мл) нагревают на маслянойобане с температурой 90 С в течение24 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч.Черную реакционную смесь приливают к150 мл воды и рН водной смеси доводят до 2 путем добавления 1 н. НС 1. ЗОЭкстракция .подкисленного водногораствора простым диэтилэфиром(2 х 150 мл) с последующей промывкойкомбинированного экстракта рассолом(2 х 200 мл), сушкой (МдЯО) и концентрацией высушенного экстрактадает масло коричневого цвета. Растирание масла в гексане (2 х 100 мл) дает(0,69 г) твердое вещество темно-коричневого цвета, кислотную форму сое динения заглавия, Добавочную кислотувыделяют экстракцией подкисленноговодного раствора этилацетатом (2 хх 200 мл) . Извлеченные экстрактыэтилацетата промывают рассолом 45(1 х 100 мл), высушивают (М 1 ЯО) иконцентрируют до получения масла.Растирание масла с гексаном (2 х 100 мл)дает твердое вещество белого цвета(5,0 мл) при 30 С в течение 5 ч,после чего избыток тионилхлорида уда.55ляют под низким давлением. Добавляютметанол (5,0 мл) и раствор красногоцвета перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 мин.Затем добавляют воду и получившийсяраствор экстрагируют этилацетатом(1 х 50 мл) и затем высушивают (М 8 ЯО).Концентрирование высушенного экстракта дает продукт заглавия в виде коричневого масла (1,37 г).В. 2-Метил-хлоранизол.К суспензии 2-метокси-хлорбензальдегида (34,5 г, 0,202 моль) .в бис(2-гидроксиэтиловом)эфире(225 мл) добавляют гидрат гидразина(17,7 г, 0,353 моль) и смесь нагревают на масляной бане с температуройо125 С в течение 15 мин, затем охлажодают до 50 С и добавляют растертыйв порошок гидраксид калия (15,5 г,850, 0,24 моль). Смесь нагревают наомасляной бане.с температурой 165 Св течение 30 мин. После того, как.она остыла до комнатной температуры,ее приливают к воде (600 мл) и водный раствор подкисляют добавлениембн. НС 1. Экстракция раствора кислотычетыреххлористым углеродом (4 х 100 мл)с последующей промывкой извлеченныхэкстрактов. рассолом (1 х 100 мл), сушкой (МдЯО), и концентрированием ввакууме дает чистое вязкое масло,которое кристаллизуют при добавлениинебольшого объема простого петролейного эфира и охлаждении в ледянойванне. Белые кристаллы отфильтровывают и высушивают в вакууме. Выход24, г (783), т.пл. 33-37 С.С. 5-Хлор-метокси-метилбензальдегид,Четыреххлористый титан (21,6 г,0,114 моль) добавляют к раствору2-метил-хлорапизола (9 г,0,057 моль) в хлористом метилене при0 С. Затем добавляют простой метиловый эфир 1,1-дихлорметил (7,24 г,0,063 моль) по каплям в течение трехминут и реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 30 мин. Реакоцию останавливают путем осторожногосмешивания смеси с водой (600 мл).Органический слой сепарируют и водную фазу экстрагируют хлористым метиленом (2 х 100 мл). Комбинированныйорганический слой и экстракты промывают рассолом, высушивают (МНЯО) иконцентрируют под низким давлением3 189341 4от твердого вещества бледно-желтогоприготовления А. Продукт используютцвета (10,1 г). непосредственно, чтобы получитьСырой продукт очищают с помощью тиазолидин,4-дионпримера 4. Анаколоночной хроматографии в испари- . логично получают исходные соединениятельной колонне диаметром 80 мм сдля синтеза тиазолиндионов примеровсиликагелем 230-400 меш, Элюирован-3,ние колонки смесью гексан - простой П р и м е р 1. 5-(6-Хлорэфир (90/10) дает продукт заглавия -метоксифенил) тиазолидин4-дион.1 1-5-хлорбензил)цианид. 5,5 ммоль) тиомочевины (О 84 гКУ Рраствору бисульфата натрия 10,0 ммоль) и этанола (10 мл) нагре(676 мг, 6,50 ммоль) в воде (6 мл) вают с обратным холодильником в течепри 60 С добавляют 5-хлор-метокси- ние 16 ч. К смеси добавляют концент-метилбензальдегида (10 г, 5 рированную хлористоводородную кислоту5,42 ммоль). Смесь перемешивают в (4 мл) и продолжают перегонку с обч, охлаждают до 0 С и доратным холодильником в течение 16 ч.бавляют простой эфир (6 мл). К реак- Добавляют еще 2 имл концентрированнойционной смеси по каплям добавляют хлористоводородной кислоты и смесьцианид натрия (292 мг, 5,96 ммоль) 20 перегоняют еще в течение 16 ч,в воде (6 мл) при перемешивании. Желтый раствор охлаждают до комнатРеакционную смесь перемешивают в ной температуры и переливают втечение 2 ч, за это время температу- ,150 мл воды. Пелевой продукт вьщеляра смеси поднимается до комнатной ют с помощью экстракции водной смеситемпературы. Сепарируют слой просто этилацетатом (2 х 150 мл). Экстрактго эфира и водную Фазу экстрагируют промывают водой (1 х 150 мл) и солянымпростым эфиром (2 х 50 мл). Смешанные раствором (1.50 мл), затем высушиваэфирные экстракты высушивают (МдБ 04) ют (МАКО )и концентрируют в вакуумеи концентрируют, что дает 970 мг до получения коричневого масла(843) циангидринового продукта, ко- ЗО (0,91 г), Растирание масла .к гексанеторый непосредственно используют (50 мл)мл дает твердое вещество, котодля приготовления соответствующей рое практически перекристаллизокислоты. вывают из смеси этанол:вода (1:1).Е. Альфа-окси-альфа-(5-хлор- Получают твер еолучают твердое вещество белого(970 мг, 4,58 ммоль) в аство ео ным же о разом из соотг з Р Р ветствующего метил-альФа-хлор-альфамуравьиной кислоты (3,5 мл) и концентрированной хлористоводородной Прим 5 Ср и м е р 5. Соли натрия прокислоты (2,5 мл) нагревают с обрат- дуктов примеров 1-4 готовят путемным холодильником в течение ночи. растворения упомянутого соединенияЗатем его приливают к воде (50 мл), в воде, содержащей эквивалентное корН доводят до 14 путем добавления личество в моляхм лях гидроксида натрия,6 н. раствора ИаОН и затем экстрагируют затем смесь высушивают. Таким обраэтилацетатом (2 х 100 мл). Основнойзом получают натриевую соль соответводный раствор подкисляют до рН 1 ствующего тиазтиазолидиндиона в формепутем добавления 6 н, НС 1 затемФ у аморфного порошка, который свободноэкстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл)растворяется в воде.Извлеченные экстракты высушивают(М 80 )50 Активность альдозоредуктазыМАМБО) и концентрируют чтобы (АН 1) определяют обычными методами,получить твердое вещество темно- гипоглицемическую активность - согкоричневого цвета (800 мг, 733)оласно тесту на толерантность глюкозыкоторое, промывают гексаном и высу- (СТТ) с использованием альбиносовшивают. Его превращают в метил-альфа. самцов крысы. Животных содержат-метилфенил)ацетат путем процедуры их взвешивают, регистрируют и разхлооирования этерификации Формы деляют на группы по пять или шестьцбей, Затем каждой группе животныхиптераперитонально вводят глюкозу(1 г/кг) и орально вводят воду(контроль) или испытуемые соединения,МЕ П означает минимально эффективную Таблица 1 При- меры Продукт 1 ю 19 6 1 Н Оэ 0723 127 юО 128 ф 51,00 5-С 1 Н О, 3018 237-238 5 С 1 2 ОСНЬ 3(,НЗ СН 4-0 С,Н5-ОС Н Н 10 Структурный аналог. Составитель С. КедикРедактор М. Петрова Техред М.Кузьма Корректор М, Лемчик Заказ 6762/61 Тираж 383 , Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгорол, ул. Проектная, 4 Взаимодействующеевеществок-сн(с 1)соон 6-Р-ОСН -С НЬ С,У5-С 1-2-ОСНЗ ССНЬ испытуемую дозу, 1.С - концентрациюингибитора.Результаты испытаний соединенийобщей формулы 1 представлены втабл, 2. Х У ГМС Т.пл., С