Способ получения 7-хлор-1-(2-диэтиламиноэтил)-5-(2 фторфенил)-1, 3-дигидро-2н-1, 4-бензодиазепин-2-он моногидрохлорида

О П И С А Н И Е п 11 475776ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик61) Зависимый от патент 9,11.71 (21) 1721027/1959119 23(51) М. 32) Приоритет 08.06.71 (31) 8325/71 33) ШвейцарияОпубликовано 30.06,75. Бюллетень М 2 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретенийи открытий 53) УДК 547.892(088.8) ата опубликования описания 22.09.75(72) Автор изобретения Иностранец Жозеф Хеллербах1) аявител СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-ХЛОР-(2-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛ)- 2-фТОРФЕН ИЛ)-1,3-ДИГИДР 0-2 Н,4-БЕНЗОДИАЗЕПИ Н 2-ОН МО НО ГИДРОХЛО РИДА о 4 Изобретение касается способа получения нового производного бензодиазепина, обладающего ценными терапевтическими свойствами.Г 1 редложенный способ, основанньш на известной реакции, позволяет получить новое сое динение, обладающее лучшими терапевтическими свойствами, чем известные соединения подобного действия, например дигидрохлорид 7-хлор- (2-диэтиламиноэтил) - 5 - (2-Чзторфснил) -1,3-дигидроН,4-бензодиазснин-он. 10Способ заключается в том, что 7-хлор-(2- диэтиламиноэтил) -5-(2-фторфенил) - 1,3 - дигидроН,4-бензодиазепин- ондигидрохлорид подвергают реакции с эквимолярным количеством основания или с водой, после чего 15 выделяют полученный 7-хлор- (2-диэтиламиноэтил) -5-(2-фторфенил) -1,3-дигидро - 2 Н,4- бензодиазепин-онмоногидрохлорид.Реакцию взаимодействия 7-хлор- (2-диэтиламиноэтил) -5-(2-фторфенил) -1,3 - дигид роН,4-бензодиазепин - 2 - ондигидрохлорида с эквимолярным количеством основания целесообразно проводить в органическом растворителе: метаноле, этаноле, ацетоне, хлороформе и т, п. или в смесях этих веществ. В каче стве оснований применяют гидроокиси щелочных металлов - натрия или калия, гидроокиси щелочноземельных металлов (бария), ами 2ны, триэтиламины и т. п, Предпочтительно применять основание, образующее с хлористо- водородной кислотой соль, растворимую в применяемом растворителе или смеси растворителей. В другом варианте осуществления способа по изобретению дигидрохлорид растворяют в воде, после чего полученный 7-хлор- (2-диэтилазпшоэтил) -5- (2-фторфенил) - 2 Н,4-бензодиазепин-онмоногидрохлорид экстрагируют соответствующим растворителем, например хлористым метиленом.Нижеследующие примеры иллюстрируют способ согласно изобретению. Все температуры даны в градусах Цельсия. Используемый эфир - диэтпловьш эфир.Пример. В смесь 56,20 кг воды, 10,60 кг 28%-ного раствора едкого натра и 60,50 кг толуола при 25 С при тщательном размешнвании по порциям добавляют 15,54 кг (33,72 моль) 7-хлор- (2-диэтиламиноэтил) -5- (2- фторфснил) -1,3-дигндро - 2 Н - 1,4-бензодиазепин-ондигидрохлорида. После этого реакционную смесь размешивают еще полчаса. Добавляют 36,5 кг толуола, после чего отделяют водную фазу, которую, в свою очередь, экстрагируют 48.5 кг толуола. После этого оба толуольных экстракта дважды промывают водой по 40 кг и один раз 25 кг воды. Затем475776 25 Предмет изобретения Составитель Г. Коннова Редактор Е. Дайч Техред Л, Казачкова Корректор Т. Добровольская Заказ 2264/17 Изд. ЬЪ 561 Тираж 529 Подписно ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 растворитель отгоняют при пониженном давлении при 35 - 45 С По растворении маслянистого остатка в 31,0 кг абсолютного этанола в течение получаса добавляют 5,62 л 6,0 н. этанольной соляной кислоты; при этом температуру поддерживают охлаждением между 25 и 30 С. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении при 30 - 35 С, остаток растворяют в 7,5 кг абсолютного этанола при 25 С, добавляют 31,5 кг диэтилового эфира и дают затравку. После фильтрации на нутчфильтре кристаллический продукт дважды промывают предварительно охлажденной до 0"С смесью эфира и спирта (5,3:1) по 5,5 л и затем при пониженном давлении при 60 С высушивают, при этом получают 12,66 кг 7-хлор- (2-диэтиламиноэтил) - 5 - (2-фторфенил) -1,3-дигидроН,4-бензодиазепин - 2 - онмонохлорида; т. пл. 203,5 С.Прим ер 2. 2,3 г (5,0 ммоль) 7-хлор-(2- диэтиламиноэтил) -5-(2-фторфенил) - 1,3 - дигидроН,4-бензодиазепин- ондигидрохлорида и 2,1 г (5,4 ммоль) 7-хлор-(2-диэтиламиноэтил) -5 - (2-фторфенил) -1,3-дигидроН,4-бензодиазепин-она совместно растворяют в 5 мл этанола, затем добавляют 15 мл эфира. После затравливания и отстаивания в течение ночи получают 3,6 г 7-хлор-(2-диэтиламиноэтил) -5- (2-фторфенил) -1,3-дигидро - 2 Н,4 - бензодиазепин - 2 - онмоногидрохлорида; т. пл. 203 С,Пример 3. 2,3 г (5,0 ммоль) 7-хлор-(2- диэтиламиноэтил)-5-(2-фторфенил) - 1,3 - дигидроН,4 - бензодиазепин - 2 - ондигидрохлорида взвешивают в 2,5 мл этанола, затем 4добавляют раствор 0,33 г (5 ммоль) КОН в 2,5 мл этанола и 30 мин встряхивают ва впбрационной машине. После этого отфильтровывают выделившийся хлористый калий, фильт рат концентрируют при пониженном давлениидо 3 мл. После добавления 3 мл эфира слабо мутный раствор фильтруют, добавляют еще 3 мл эфира и дают затравку, при этом получают 7-хлор- (2-диэтиламиноэтил) -5- (2-фтор фенил) -1,3-дигидроН,4 - бензодиазепин - 2 онмоногидрохлорид; т. пл. 202 - 203 С.Пример 4. 1 г (2,17 ммоль) 7-хлор-(2 диэтиламиноэтил) - 5 - (2-фторфенил) - 1,3-дигидроН,4-бензодиазепин - 2 - ондигидро хлорида растворяют в 20 мл воды и триждыэкстрагируют хлористым метиленом по 25 мл.Экстракты хлористого метилена высушивают сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении досуха. Кристаллизация остатка 20 из этанола - эфира дает 7-хлор- (2-диэтиламиноэтил) -5- (2-фторфенил) -1,3 - дигидроН,4-бензодиазепин-онмоногидрохлорид; т, пл.202 в 2 С. Способ получения 7-хлор- (2-диэтиламиноэтил) -5-(2-фторфенил) -1,3 - дигидро - 2 Н,4- бензодиазепин-онмоногидрохлорида, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 7-хлор- (2-диэтиламиноэтил)-5-(2-фторфенил)-1,3 - дигидро - 2 Н,4-бензодиазепин-ондигидрохлорид подвергают реакции с эквимолярным количеством основания или с водой с последующим выделе нием целевого продукта обычным способом.