Бромид 2, 3, 5, 6-тетрагидро-6-фенил-7-карбамоилметилимидазо(2, 1 )тиазолия, проявляющий иммуномодулирующую активность

(54) БФЕНИЛГ 2, 1-вМОДУЗЙР О 0 пр ля вляющий тизность, уномод видетельство СССР 7 Э 513/04, 1980. 2, Авторско10636, кл. ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАНИЕ К АВТОРСКОМУ СВ(71) Институт органической химииАН УССР и Киевский научно-исследовательский институт отоларингологии(56) 1. Джон ДКри. Теоретическиеосновы и результаты клиническогоисследования левамизола у больных,страдающих опухолью, возвратной инфекцией, ревматическими заболеваниями. - "Материалы симпозиума по левамизолу", Берлин, ГДР, 1977, 14-16 р11 40 ЯО 1100882 А РОМИД 2 3 5,6-ТЕТРАГИДРО 7-КАР БАМОИЛМЕТИПИМИДАЗО1 11008822нию ЗН-тимидина, учитывая при постановке рекомендации (1-3) .Из приведенных в табл. 1 данныхвидно, что предлагаемое соединениестимулирует бласттрансцормацию силеноцитов в 10 М. и 10 5 М. концентрации, в то время как описанное ранее стимулирует бласттрансформациюлимфоцитов, вызванную ФГА, в 1010 и 10 М, концентрации, а бласттрансформацию, вызванную Кон-А, в 10 М,концентрации.П р и м е р 3. Влияние исследуемого препарата на образование прогре 15 тыми тимоцитами Е-розеток изучалина тимоцитах морских свинок массой200-300 г, Клетки иэ вилочковой железы морской свинки прогревали при45 С 1 ч, затем отмывали при1000 об/мин 3 мин. Добавляли к нимв концентрации 10ькг/мл,10 мкг/мл, 10мкг/мл и 10 мкг/млисследуемые препараты и инкубировали в термостате при 37 С 1 ч, Затемтимоциты отмывали центрифугированием, добавляли к ним эритроциты кролика и в течение 20 ч инкубировалипри 4 С, После осторожного ресуспенэирования клеточного осадка количество розеток считали в камере Горяева.Как следует из приведенных данных табл. 2, минимальной концентра- .цией, в которой изучаемое соединение активирует экспрессию рецепторных структур на тимоцитах, является0,0001 мкг/мл, минимальная активирующая концентрация для сравниваемого вещества в 10 раз больше -0,001 мкг/мл.П р и м е р 4, Влияние предлагаемого соединения на образование18-антител, обуславливающих разви"тие аллергических реакций немедленного типа, было проведено на крысахлинии Иа 1 массой 200-300 г по способу Э,В.Гюллинга и Л.А,Дюговской. Бен ы-сн соннРк э(Э Изобретение относится к химикофрамацевтической промышленности, а именно биологически активным химическим соединениям, проявляющим иммуномодулирующую активность, конкрет но к новому соединению - бромиду 2,3,5,6-тетрагидро-б-фенил-карбамоилметилимидазо (2, 1-в)тиазолия фор- мулы Известно, что гидрохлорид Ь(-)2,3,5,6-тетрагидро-б-фенилимидазо(2, 1-в) тиаэолия.(левамизол) обладаетиммуноцегулирующей активностью 13.Наиболее близким.к изобретениюявляется бромид 2,3,5,6-тетрагидро 6-ценил-фенацилимидазо-(2, 1-в)тиаэолия, обладающий иммунорегулирующей активностью 23.Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.Поставленная цель достигаетсяновым соединением указанной формулыв качестве вещества, обладающего иммуномодулирующей активностью, получаемьв взаимодействием 2,3,5,6 тетрагидро-фенилимидазо (2, 1-в)тиаэолия с бромацетамидом.П р и м е р 1. Бромид 2,3,5,6- 35тетрагидро-ценил-карбамоилметилимидаэо-(2,1-в)тиазолия,К раствору 2 г (0,01 моль) 2,3,5,6-тетрагидро-ценилимидазо-(2; 1-в)тиаэолия в 10 мл ацетона прибавляют 40при охлаждении и перемешиваниираствор 1,4 г (0,01 моль) бромацетамида в 10 мл ацетона. Выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуютиз спирта, Выход 2,4 г (70%) продукта с т.пл. 214-215 С.Найдено,Ж; Вг 23,54; Я 9,42;С 1 Н ( ВгИ 5 ОБ.Вычислено, 7.: Вг 23,35; Б 9,37.П р и м е р 2Влияние предлагаемого и бромида 2,3,5,6-тетрагидро 6-фенил-фенацилимидазо (2, 1-в)тиазолия на бласттрансформацию лимфоцитов, вызванную Кон-А и ФГА, изучали на клетках селезенки мышей СВА 55массой 18-12 г. Выраженность бласттрансформации спленоцитов определялирадиометрическим методом по включеВ результате проведенных исследований установлено, что заявляемое вещество подавляет образование реагинов в дозах, в 5 раэ меньших (100 мкг/мл по отношению к сравниваемому веществу - 500 мкг/мл).П р и м е р 5. ЛД , определяли на мышах СВА массой 18-20 г. Учет результатов проводили через 24 ч и через неделю после введения веществ, используя методы Першина и Кербера.1100882 4является его способность модулировать иммунологические процессы в дозах , в 5 - 10 раз меньшихчем сравнимаемое вещество , призначительно меньшей токснчносТие Таблица 1 Кон-АВключение Н-тимидина, имп/мин10 З М.-м,Препараты Контроль 20,43+2,63 25,721,28 Ближайшийаналог 0,05 0,05е0,05 10 М.27,71 +4,22 0,05 . 23,8312,05 0,05 28,0412,38 0,05 0,05 35,64+3,06 10М.31,97 +2,91 0,05(0,05 (0,05 10 "М.107,23+7,13 0,05 127,48+5,45 10М. 83,98+2,99 0,05 95,59+4,49 Т а б л и ц а 2 Число розеток, Ж Пределы колебаний Число на- Достоверность разблюдений личий М,Препараты,мкг/мп 13,8 10,3 - 18,33Установлено, что для исследуемого препарата ЛД составляет 1383,3 мг/кг, для сравниваемого вещества - 441 мг/кг.Таким образом, существенным преимуществом предлагаемого соединения фГАВключение З Н-тимидина, имп/мин10 М-м,10 М,2,95 0,36 10М.47,00 +3,05 10 М.94,72 20,71 Предлагаемый препа- .рат 10М.13,70 +1,971 1,7410,28 44,85+3,14104,60+5,48 Р 0,05 Р 0,05 Р 0,05 Р 0,051100882 Продолжение табл.2 Число розеток, Ж Препарты, Ммкг/мл Пределы колебаний Число на- блюдений Достоверность различий Лредлагаемьй препаратО 01 14,3 9,1 17,4 0,01 0,001 0,0001 Редактор Л,Утехина Техред Ж,Кастелевич Корректор А.Зимокосов Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная, 4 24,5 20,6 - 29,3 54,7 47,6 - 66,6 65,5 57 в 16 - 788 Заказ 5772/4 Тираж 384 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5