@, @ -дисукцинимидилсульфит в качестве реагента для синтеза @ -оксисукцинимидных эфиров @ -защищенных аминокислот и пептидов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК3(511 С 07 0 207/4 ТЕНИЯ итут элемений в качест Н-оксису щенных ам ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ПИСАНИЕ ИЗО Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(71) Ордена Ленина инсттоорганических соединеним, А.Н.Несмеянова(56) 1. Шредер,Э Любке К.,Пептиды. Й., ,фМир, 1967, т.1,с,144.2, Апйегвоп О.Х., 31 щвегщап У.Е.и СайаЬап Р.М. ТЬе Бве оГ Ея 1 егя оГ.Б-Нуйгохузцсс 1 п 1 л 1 йе 1 п Рер 1 ЫеЯупЖев 1 з. - 7.Авег.СЬев,Яос.,86,1964, р.1839.3. Апйегзоп 6.И., СаИаЬап Р.М.и 31 пппехюап У.Е. ЯупгЬев 1 в ой,К. Нуйгохуяцсс 1 п 1 вЫе Ев 1 егв .ойАсуп Рерг.Ыев Ьу М 1 хей АпЬуйгЫеМеЮой -Л.Ааег.СЬеш.Яос., 89,.1967,р. 178.4. Одцга Н., КоЬауазЬ 1 Т.,ЯЬ 1 щ 1 вц К КаюаЬе К. и ТаХейа К,А почей Асй 1 че ев 1 ег ЯупСЬея 1 ягеадеп 1 (Н,Бй 1 яцсс 1 п 1 в 1 йу 1 сагЬопа 1 е), ТегаЬейгоп Ье 1 С., 1979,р.4745.5. Р 9 е 1 сЬег 6. и 7 опез ). А Ь 1 в 1ой Аппо-асЫ Оег 1 чаЫчез юЬ 1 сЬ АгеПвейц 3 1 п РерЫйе Яуп 1 Ьез 1 з. - 1 п 1.Ю.Рер 11 йе Рго 1 е 1 п Нея 4, 1972,р. 347.б. Ре 1 сЬег О. и допев У. А Яцр,.р.3 еюепгагу Ъ 1 з 1 ой Ав 1 по-асЫ Пег 1 ча 11 чез юЬ 1 сЬ аге ПзейцЗ 1 п Рер 11 йе ЯупгЬев 1 в. - 1 п 1. 7.Рер 1 йеапй Ргоге 1 п Вез., 7, 1975, р.91ЯО 42 А(54) В,Н(.ДИСУКЦИНИМИДИЛСУЛЬФИТ В КАЧЕСТВЕ РЕАГЕНТА ДЛЯ СИНТЕЗА Я-ОКСИСУКЦИНИМИДНЫХ ЭФИРОВ Я-ЗАЩИЩЕННЫХАМИНОКИСЮТ И ПЕПТИДОВ.(57) Б,Н"Дисукцинимидилсульфит формулы еагента для синтезаимидных эфиров Й эащикислот и пептидов.-о-мсн,)+ вою,О ОИ-Оксисукцинимидные эфиры И-защищенных аминокислот и пептидов полчают путем взаимодействия 1 моль 45И-защищенной аминокислоты или пептида с 1 моль И,Ф-дисукцинимидилсульфита в среде органическогорастворителя в присутствии 1 мольпиридина,П р и м е р 1. Получение И,И-дисукцинимидилсульфита.К охлажденному до 0 С раствору11,1 г (0,94 моль) хлористого тионила в 30 мл диэтилового эФираприбавляют по каплям при перемешивании раствор 35,0 г (1,88 моль)триметилсилилового эфира Й-оксисукцинимида в 30 мл тетрагидрофуранаф поддерживая температуру реакционной смеси от 2 до +"С. Затем 60 реакционную смесь выдерживают30 мин при 0-5 С, выпавший осадокотфильтровывают, промывают холоднымтетрагидрофураном (225 мл), диэтиловым эФиром (225 мл), сушат в 65 вакууме 40 Изобретение относится к новому соединению И,И-дисукцинимидилсуль- фиту, который может найти применение для синтеза И.оксисукцинимидных эФиров И-.защищенных аминокислот и пептидов, используемых в качестве промежуточных соединений в синтезе биологически активных пептидов.В настоящее время широкое применение в синтезе биологически акт в" ных пептидов получили И"оксисукцинимидные эФиры И-защищенных аминокислотПри использовании этих соединений практически не наблюдается рацемизация конечных продуктов, а выделяющийся в процессе реакции побочнцй продукт - И-оксисукцинимид хорошо растворим в воде, что значительно облегчает выделение конечных продуктов 1 3.Известен ряд способов получения И-оксисукцинимидных эФиров И"защищенных аминокислот и пептидов, среди которых наиболее широкое распро- странение получил карбодиимидный метод.Согласно этому способу И-защи.щенную аминокислоту или пептид вводят в конденсацию с И-оксисукцинимидом в присутствии дициклогексилкарбодиимида при пониженной тем"пературе 2 3.Однако при использовании йарбодиимидного метода довольно часто наблюдается нежелательное образование ацилмочевины, что приводит к снижению выхода целевого продукта.Кроме того, дициклогексилкарбо" циимид обладает высокой токсичностью н является сильным аллергеном.Известен способ получения И-оксисукцинимидных эфиров И-защищенных аминокислот и пептидов методом смешанных ангидридов 13Этот способ позволяет получать активированные эфиры И-защищенных аминокислот и пептидов с хорошим выходом, но для его реализации используют такие легкогидролизующиеся вещества, как алкилхлорформиаты при пониженных температурах (0-20 ОС), что делает способ малотехнологичным, особенно в промышленных условиях.Известен способ получения И-оксисукцинимидных эфиров И-защищенных аминокислот и пептидов, основанный на использовании в качестве реагента для синтеза И-оксисукцинимидных эфиров И,И -дисукцинимидилкарбона1та 143 - б вК недостаткам этого способа следует отнести труднодоступность И,И"дисукцинимидилкарбоната, который получают иэ высокотоксичных соединений. - трихлорметилхлорформиата или фосгена,что существенно ограничивает перспективы,получе.ния и применения И,Ю-дисукцинимидилкарбонта.Цель изобретения - новый реагент для синтеза И-оксисукцинимидных эфиров И-защищенных аминокислот и пептидов, который может быть получен из доступного сырья с высоким выходом.Поставленная цель достигается И,И(.дисукцинимидилсульфитом формукоторый используют в качестве реагента для синтеза И-оксисукцинимидных эфиров И-защищенных аминокислот и пептидов.Синтез И,И-дисукцинимидилсульфита осуществляют путем взаимодействия триметилсилилового эфира И-оксисукцинимида с хлористым тионилом в присутствии органического раствори- теля4 1068428 В итоге получают 41,0 г (80) И,И"дисукцинимиднлсульфита в виде1булого мелкокристаллического вещества с т.пл. 134-136 С.Элементный анализНайдено, : С 35,05; Н 2,79; И 10,56; Я 11,41.Вычислено,. : С 34,79," Н 2,92; И 10,14; Я 11,61.ИК-спектр (см "): 1785, 1720, 1230 1090, 1050, 1010.П р и м е р 2. Получение И-оксисукцинимидного эфира И-гарет-бутилоксикарбонил-).-аланина.К раствору 1,0 г (5,29 ммоль) И-ърет -бутилоксикарбонилаланина в 5 мл ацетонитрила прибавляют 0.,42 г (5.,29 ммоль) пиридина и 1,46 г (5,29 ммэль) И,И-дисукцинимидилсульбита. Реакционную смесь перемешивают до образования раствогг ВыхОду ТепЛе у 1 1 д Соединение вфС (С,дислсан)Пример Т,пл. 168-169 С Г 23 1 ВосРу-ОИЯц 84 167-168 Вос-Рго"ОИЯц 80 135-136 -55 (С=2,1) Т.пл. 135-136 ОС 12сЦр = -55 (С=0,5) 2 Вг Т, пл. 112-113 Г 51Вос-Йег-ОиЯи 82 110-111+6,2 (с=0, 6) сЦ 2 О: +6,5 о (с=0, 5) 4 Вос-ТЬг-ОИЯц 84 135-136 -34 (С=2,0) Т.пл. 134-136 ОС Г 6с(,3 2 О=-33 (С=1,0) 5Вос-Туг-.ОИЯи 75 181-182 -120 (С=1,0) Т.пл. 180-182 ОС Г 5 Д010 = -12,5 (С=1)Ю 55 уме, остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают 5-ным раствором бикарбоната натрия, насыщенным раствором хлористого натрия,сушат над сульфатом натрия и упаривают. В итоге получают 3,40 г(87) И-оксисукцинимидного эАираИ-карбобензокси,-аланил-(,-аланинав виде твердого кристаллическоговещества с т,пл. 155-156 ОС;Ы 3 2 = -56,4 (С=4 циоксан) . Лите-р П р и м е р 3. Получение И-оксисукцинимидного эфира И-карбобензок- си-С-аланил-Ь-аланина.К раствору 2,94 г (10,0 ммоль) И-карбобензокси-Ь-аланил-(,-аланина в:10 мл ацетонитрила прибавляют 0,79 г (10,0 ммоль). пиридина и 2,76 г (10,0 ммоль) И,И-дисукцинивж. дилсульфита. Реакционную смесь перемешивают.до образования раствора. Через,1 ч раствор упаривают в ваку ра и оставляют на 1 ч при 22-23 ф.С Затем раствор упаривают в вакууме, остаток растворяют в этилацетате, раствор промывают 5-ным раствором бикарбоната натрия (5 ф 10 мл), 5 насыщенным раствором хлористого.:натрия, сушат над сульфатом натрия и упарйвают. Остаток сушат в вакууме. В итоге получают 1,32 г (87) 10 И-оксисукцинимидного эфира И-трет -бутилоксикарбонилаланина с т.пл. 166"167 С; Га(2 л -- -50,9 (С=2,.диоксан). Литературные данные".т.пл. 167 С Г 23 Го(Зр =-510 15 (с 2, диоксан) Г 4.По методике, описанной в примере 2, получают И-оксисукцинимидныеэфиры ряда И-защищенных аминокислот.физико-химические константы полученных соединений приведены в таблице.1068428 Составитель О.ГалкинТехред Ж.Кастелевич Корректор О,Тигор Редактор Г.Волкова Эаказ 11388/19 Тираж 414, Подписное,ВНИИПИ Государственного комитета СССР но делам изобретений и открытий 113035, Москва, З, Раушская наб., д. 4/5, Филиал ППП фПатентфф, г, Ужгород, ул. Проектная, 4 ратурные данныеЯЗф=-62,5"С=4,1,диоксан 43О,ЯЧисукцинимидилсулъФит Получаютс высоким выходом (80) без дополнительной очистки из дешевого идоступного сырья. Использование Й,Я"-дисукцинимидилсульфита в синтезе 0-оксисукцинимидных эиров. Н-зашищенных аминокислот и пептидов позволяет получать целевые соединения с. выходом 75-87 без дополнительной очистки,