Способ получения 2, 2, 6, 6-тетраметил-4-аминопиперидин-1 оксила, 2, 2, 6, 6-тетраметил-4-азидопиперидин-1-оксил как полупродукт в синтезе 2, 2, 6, 6-тетраметил-4-аминопиперидин-1 оксила и способ его получения

СОЮЗ СОВЕТСКИСОЦИАЛИСТ ИЧЕСКРЕСПУБЛИК 09) И 1) А 94 3 СЯ) С Р ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ с ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(71). Всесоюзный кардиологический научный центр АИН СССР(53) 547.8227.07 (088.8) (56) 1. Розанцев Э,Г., Коханов Ю.В. Новый индивидуальный свободный радикал, - Изв.АН СССР, сер,хим., 1966, 1477 (прототип).2. Зоэпочэ 1 у 6., Коп 1 ескпу М. Получение 4-окси,2,6,6-тетраметилпиперидин-оксила,.- Ъа 1 игХогэсЬ", 1976, 31 в; 1265-1269.3. Я 1 ацй 1 прег Н., Нацзег Е. Огдап 1 с Р совроипйэ не 1 ч, СЬев. Ас 1 а, 1921, 4, 681.(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,2,6,6-ТЕТРАИЕТИЛ-АИИНОПИПЕРИДИН-ОКСИЛА, .2, 2, б, б-ТЕТРАИ)ТИЛ-АЗИДОПИПЕРИДИН-ОКСИЛ КАК ПРОДУКТ В СИНТЕЗЕ .2,2,6,6-ТЕТРАМЕТИЛ-АИИНОПИПЕРИДИНОКСИЛА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ. (57) 1. Способ получения 2,2,6,6- -тетраметил-аминопиперидин-оксила, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода продукта и интенсификации процесса, :2,2,б,б-тетраметил-оксипиперидин- -1-оксил подвергают воздействию метансульфохлорида в пиридине,полу- ченный продукт обрабатывают аэкдам щелочного металла в гексаметилфосфотриамиде, а затем полученный 22,б,б-тетраметил-азидопиперидин-оксил восстанавливают трифенилфосфином в пиридине.2. Способ по-п.1, о т л и ч а:)ощ и й ,я тем, что, молярные соот" ношения 2,2,6,6-тетраметил-оксипипериднн-окснла и метансульфохлорида составляют (1:1,5)-(13).3. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что азид щелочногс) металла используют в 3-10-крат-. ном избыткепо отношению в полученному продукту.4. Способ по п.1, о тл и ч а ющ и й с я тем, что молярные соотношения 2,2,6,6-тетраметил-аэидо пиперидин-оксила и трифенилфосфи на составляют (1:1,5) в (1:2).5. 2,2,6,6-Тетраметнл-аэидопиперидин-оксил формулы 1й н,с, ) н еИ НЗССНЗ0 .как полупродукт в синтезе 2,2,6,6- -тетраметил-аминопиперидин-ок- .дь сила.б. Способ получения 2,2,6,6-тетраметил-азидопиперидин-оксила формулы 1,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что ,2,2,б,б-тетраметил-оксипиперидин- -1-оксил подвергают воздействию метансульфохлорида в пиридине и по-. ,лученный продукт обрабатывают ази- дом.щелочного металла в гексаметилфосфотриамиде.7. Способ по п.б, о т л и ч а ю;щ н й с я тем, что молярные соотношения 2,2,б,б-тетраметил-окси,пнперидин-оксила и метансульфохлорида составляют (1:1,5)-(1 Ф 3) фэ8. Способ по п.б, о т л и ч а ю- дф щ и й с я тем, что азидщелочного ,металла используют в 3-10-крат-.ном йэбнтке по отношению к получен,ному продукту.1066991 Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2,2,6,6-тетраметил-аминопиперидин-оксила, который используется в технологии полимеров, а также в физико-химических и медико-биологических исследованиях; к новому соединению, а именно к 2,2,б,б-тетраметил-аэидопиперидин-оксилу используембму в качестве полупродукта в синтезе 2,2,6,б-тетраметил- -аминопиперидин-оксила и к способу его полученияИзвестен способ получения стабильного радикала 2,2,6,б-тетраметил- -аминопиперидин-оксила из 15 2,2,6,6-тетраметил-аминопиперидина, включающий последовательное избиральное ацилирование 4-аминогруппы уксусным ангидридом, окисление полученного продукта до стабильного 70 радикала и удаление ацетильной группы щелочным гидролизом 1 П .Недостатками известного способа получения 2,2,б,б-тетраметил-ами- нопиперидин-оксила являются боль шая продолжительность процесса (до 14.сут) и невысокий выход целевого продукта (не превышающий 70-75 в расчете на исходный 2,2,б,б-тетра- метил-аминопиперидин). 30 КН ОН ОЗОСН,нзс НЗ Н СН 8 С 1 СН НССН-окси б-тетл,2, раме -ами риди идела приводит к значительному уменьшению скорости процесса, Более,. чем 3-кратный;: избыток метансульфохлорида вызывает частичное осмоление реакционной смеси, затрудняю- . щее последующее выделение продукта 11.При получении продукта 111 используют 3-10-кратный молярный избыток азида щелочного металла.При меньшем избытке азида не происходит полного замещения метансульфонильной группы.Большйй избыток азида использовать нецелесообразно всвязи с его .ограниченной растворимостью в гексаметилфосфотриамиде-.При получении целевого продукта используют 1,5-2 кратный молярный избыток трифенилфосфина по отношению к продукту 111.При мень-, шем избытке трифенилфосфина не про 1, 30(П1,2,б,б-те 1- 2,2,б,б-тетраметил- раметил-оксипипери- -метансуль,дин-оксил фонил-пиперидин-ок.сил2 2 б б-Тетраметил-оксипипе 45 ридин-оксил (1), полученный известным способом 21 при обработке, метансульфохлоридом в пиридине превращается в 2,2,б,б-тетраметил- -4-метансульфонил-пиперидин-оксил (11) с количественным выходом. 50 Замещение 4-метансульфонильной группы в продукте 11 под действием аэида щелочного металла (Ь 1 ХЕ, ИаИ) в гексаметилфосфотриамиде дает продукт 111 с выходом 95-98. Вос становление 2,2,6,6-тетраметил- -аэидопиперидин-оксила (111) под действием трифенилфосфина в пиридине позволяет получить целевой продукт с выходом 85-90, 60При получении продукта 11 молярные соотношения продукта 1 и метансульфохлорида составляют (1:1,5- (1;3), Уменьшение количества метансульфохлорида ниже указанного преЦель изобретения - повышение выхода продукта и интенсификация процесса.Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 2,2,б,б-тетраметил-аминопиперидин-оксила, заключающемуся в том, что 2,2,б,б-тетраметил-оксипиперидин-оксил подвергают воздействию метансульфохлорида в пиридине, полученный продукт обрабатывают азидом щелочного металла в гексаметилфосфотриамиде, а затем полученный 2,2,б,б-тетраметил-йРЩЮ- пиперидин-оксил восстанавливают трифенилфосфином в пиридине. Предпочтительно молярные соотно" шения 2,2,б,б-тетраметил-оксипиперидин-оксила и метансульфохлорида составляют (1:1,5)-(1:3),азид щелочного металла используют в 3-10-кратном избытке по отношению к превращаемому продукту, моляр. ные соотношения 2,2,б,б-тетраметил- -4-азидопиперидин-оксила и трифенилфосфина составляют (1:1,5) в (1:2). Предлагаемый способ получения, . 2,2,б,б-тетраметил-аминопипериди на представлен на схемеа йу2исходит полного восстановления продукта 111 в 2,2,б,б-тетраметил-аминопиперидин-оксил. При большем избытке трифенилфосфина заметно .затрудняется очистка целевого .про-дукта от образующегося трифенилфосфиноксида,Реакция восстановления алифатических азидов под .действием трифенилфосфина известна 31.Однако в предлагаемом способе,в 10отличие от известного, впервые используется трифенилфосфин для восстайовления нитроксильных радикалов с сохранением свободной валентности. 15Целью изобретения является такжеполучение нового промежуточного .продукта для синтеза 2,2,б,б-тетра-метил-аминопиперидин-оксила,позволяющего получать последний с 20высокими выходами, и разработка способа его получения,Предложен 2,2,б,б-тетраметил.-азидопиперидин-оксил, формулы 111йг 25нс сн,НдСс"зй0как полупродукт в синтезе 2,2,6,6- 30-тетраметил-аминопиперидин-окси-,ла, и способ его получения.Предлагаемое соединение и способего получения новые.Способ получения этого полупродукта является. частью способа получения 2,2,б,б-тетраметил-амино.пиперидин-оксила и заключаетсяв том, что 2,2,6,6-тетраметил-оксипиперидин-.оксил подвергаютвоздействию метансульфохлорида в пиридиие и полученный продукт обрабатывают азидом щелочного металла вгексаметилфосфотриамиде.Предпочтительно молярные соотношения 2,2,б,б-тетраметил-оксипиперидин-оксила и метансульфохлоридасоставляют (11,5)-(1 сЗ), а азид ще.лочного металла используют в 3-10 кратном избытке по отношению к превращаемому продукту. 50Выход 2,2,б,б-тетраметил-аминопиперидин-оксила, полученного из2,2,б,б-тетраметил-азидопиперидин-оксила составляет 90-95.П р и м е р 1 (стадия А). Получение 2,2,б,б-тетраметил-метансульфонилпиперидин 1-оксила (продук-.та 11),К раствору 8,65 г (50 ммол) 2,2,б,б-тетраметил-оксипиперидий 1- 60-оксила (продукта 1) в 35 мл абсолютного пиридина добавляют по цаплямпри перемешивании и охлаждении до(4100 мл), экстракт промывает5-ным ЙС 1(2 х 150 мл),5-ным растворомЮ аНСО ( 2 х 150 мл) водой (2 х 50 мл), затем сушат над ЮавЦ, упариваютдосуха и остаток кристаллизуют из50-ного водного этанола. После от-,деления кристаллов маточник концентрируют и остаток кристаллиэуют изтой же смеси. Полученные яркб-красные кристаллы промывают ледяной1 водой, сушат в вакууме над РОз.Выход 12,5 г (количественный).Т.пл. 94 фС,ИК-спектр (М см ", прессовйис КВг) - 1350 ( Ч 50).Найдено,: С 47,89; Н 8,07;Х 5,42.Сф. И 20 5 ООВычислено,: С 48,00; Н 8;00;М 5,6.ЭПР-спектр (этанол) . Концентрация неспасенного электрона(6,010,1)10 спин/мол.Стадия Б. Получение 2,2,6,6-тетраметил-аэидопиперидин-оксила (продукта 111).К раствору 10,0 г (40 ммол)полученного продукта 11 в 30 млгексаметилфосфотриамида добав-,ляют 12 г (240 ммол) Ь 1 Х, смесьнагревают 1, 5 ч при 80 С,охлаждают,добавляют, 100 мл воды, экстрагируютэфиром (Зх 100 мл), эфирный экстрактпромывают водой (Зк 20 мл), сушатнад СаСФ и упаривают. Полученныекрасные кристаллы перекристаллизовывают из гексана при -20 фС,Выход 7,75 г (98). Т.пл. 69-70 фС.ИК-спектр ( 4. см-", прессовкис КВг) - 2105 ( М Х)Найдено, С 54,69; Н 8,60;И 28,14.с,н, в,о.Вычислено, С 54,82; Н 8 у 52;М 28,32.ЭПР-спектр (этанол). Концентрация неспаренного электрона(6, ОМ О, 1)10 фб спин/мол,Стадия В. Получение 2,2,6,6-тетраметил-аминопиперидин-оксила.К раствору 0,9 г (5 ммол) полученного продукта 111 в 20 мл пиридина прибавляют порциями при перемешивании в течение 3 ч 2,01 г(7,5 жол) трифенилфосфина допрекращения выделения газа, затемдобавляют 10 мл концентрированного ХНОН и перемешивают при комнатной температуре в течение 14.ч.Осадок отфильтровывают, промываютводным пиридином, упаривают, растворяют в 10-ной водной СНСООН,промывают гексаном (2100 мл),нейтрализуют избытком ИаСО и1066991 Составитель Ж. СергееваТехред М.Гергель Корректор Г,Огар Редактор А. Химчук Заказ 11146/27 Тираж 410 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 экстрагируют хлороформом (5 х 50 мл)до обесцвечивания водного раствора.Хлороформный раствор сушат надИай 80, упаривают и наносят наколонку 3,5 х 10 см со смолойДауэксв Н -форме, промывают100 мл воды, 200 мл 20-ного водного диоксана, 200 мл воды. Продуктэлюируют со смолы 5-ным ИНОН,упаривают, растворяют в эфире, эфирный раствор оуъйег КОН, снова упаривают и сушат в вакууме над КОН.Целевой продукт .Йредставляет собойкрасные кристаллы с т.пл. 34 фС.По литературйым данным Т.пл. 34 фС.Выход 0,85 г (97).ИК-спектр ( М см , прессовки сКВг) - 3400 ( 9 ИН).Найдено,: С 62,68 ф Н 11,70,И 16,15.С,Н И,О.Вычислено,: С 62,79; Н 11,63;И 16,27.ЭПР-спектр (этанол). Концентрация неспаренного электрона(6,0+0,1) 10 фэ спин/мол.П р и м е р 2. Стадии А и Б впроцессе получения целевого продукта проводят аналогично-примеру 1Стадию В проводят следующим образом.К раствору 4,92 г (25 ммол) продукта 111 в 50 мл пиридина добавляют порциями при перемешивании втечение 4 ч 13,40 г (50 ммол) трифенилфосфина до прекращения. выделениягаза,затем приливают 30 мл концентрированной БНАМОН и перемешиваютпри комнатной Температуре в течение14 ч. Осадок отфильтровывают, промывают водным пиридином, упариваютдосуха, добавляют толуол, сноваупаривают (Зк 5 мл) и растворяют в150 мл эфира. Эфирный раствор промывают насыщенным раствором ИаНСОзи водой, затем сушат ИаОН, сноваупаривают и остаток перегоняют ввакууме,Выход 3,95 г (90).Т.пл. 34 фС.Т.кип. 101 С/2 мм рт,ст,ИК-спектр (Р см ф, прессовки сКВг) - 3400 ( Ф ИН) .ЭПР-спектр .(этанол).Концентрация иеспаренного электрона(6,010,1)е 10 спин/мол. Разница в выходах целевого продукта в примерах 1 (97) к 2 (90)обусловлена различными методамивыделения продукта после восстановления 2,2,б,б-тетраметил-азидопиперидин-оксила триметилфосфи-.ном. Способ, указанный в примере 1,удобен для работы с полумикроколичествами, не превышающими нескольких граммов. Способ, укаэанный в 10 примере 2, может быть использовандля получения продукта в полупромышленных установках.П р и м е р 3. Получение целевого продукта проводят аналогично 15 примеру 1. Отличие в том, что в стадии Б вместо Е 1 Из используют ИаИз,, Выход продукта на этой стадии 95. Использование предлагаемого способа получения стабильного радикала,2,2,б,б-тетраметил-аминопиперидин-оксила обеспечивает выходцелевого продукта на уровне 85-90,:тогда как по способу-прототипу выход не превышает 70-75, Кроме того, предлагаемый способ позволяетсократить время получения целевого.,продукта от 14 дней по способу-прототипу до двухдней,30Предлагаемый способ позволяет:также в сравнительно мягких условиях проведения реакций получить целевой продукт. Кроме того, из приведенных примеров видно, что 2,2,б,б-тетраметил-азидопиперидин-оксил,представляющий собой полупродукт в синтезе2,2,б,б-тетраметил-аминопипери пин-оксила, может быть получен спочти количественным выходом в двестадии в достаточномягких условиях.,Предлагаемый способ получения полупродукта позволяет в свою очередь 45 упростить и облегчить способ получения 2,2,6,б-тетраметил-аминопиперидин-оксила, используемого в качестве стабильного радикала и парамагнитного зонда. Кроме того, и 50 сам полупродукт может быть исполь, зован в качестве стабильного радикала.