Способ получения меркаптоацилами-нокислот

Союз Соаетския Социалистических Республик(23) Приоритет - (32) 10.05;76 С 07 С 101/18//А 61 К 31/195 Государствеииый комитет СССР ао делам изобретеиий и открытий(3) б 84606 Опубликовано 30 р 3,81, Бюллетень Ю 12 Дата опубликования описания 30,03,81(53) УДХ 547, 466, . 07 (088, 8) ИностранцыМигель Энджел Ондетти и Дзвид Вэйн(72) Авторы изобретения Зяфл я. а, д".9 ГРд(ег.остранная Фирмабб энд Санз Инк(71 Заявите ФИзобретение относится к способуполучения новых соединений - меркаптациламинокислот Формулы лучение новыхбладающих ия- по. или Ослаб обу слов л е ипертоничес Цель и обретесоединений Формулысвойствами снижатвышенное давлениеменением противогпаратов.Поставленнаячто амнокислоту о х прется тем,1ь достимулы где В обозначает С 4 -С 4 - алкилпроявляющих биологически активныесвойства и обладающих свойствамн сннжать нли ослаблять повышенное давление, связанное с применением противогипертонических лекарственных препаратов, в частности, ангиотензина.Способ получения соединений Формулы (1) основан на реакции взаимодействия хлорангидридов кислот ссоответствующими кислотами в средеинертного органического растворителяв широком температурном интервалеведения процесс ( от пониженных темаератур до превышающих 100 С) . Процесс ведут в присутствии основания,,Однако этот способ не позволяетполучать соединения форьдуд 1.,с указанными значениями радикалов. н (а еуказанные змодействию сдом при темперв среде инертастворнтеля (в присутствиси или карбоннламина),с пополученногомулыгде В имеет вышпоФвергают взаЬроитеояилклориот ОаС до 20 оСорганическогометиленхлоридавания (гидрооктелла илн триэвзаимодействиемсоединения Фор начения3-броматуре воды илии осноата меследующим рн этом 25 г- СН,-ЕН, - Со). й в присутстовання при ойной кислказанного с тиобенвии вышерН 7-8818479 П р и м е р 8. И-(3-Бензоилтиопропаноил).глицин,Глицин (3,8 г) растворяют в,50 мп 1 н, ИаОН в ледяной бане приперемешивании. К этому раствору добавляют 25 мл 2 н, ИаОН, после чегодобавляют 3-бромпропионилхлорид(8,5 г) . Этот мутный раствор перемешивают при комнатной температурев течение 3,5 ч (раствор становитсяпрозрачным через 10 мин), К этомураствору добавляют смесь тиобензойной кислоты (7,5 г) с КСО (4,8 г)в 50 мл води, Величина рН 7-8. Реак-ционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре,подкисляют .концентрированной соляной кислотой,и она кристаллизуетсяпри перемешивании. Кристаллы отфильтровывают, прогрызают водой и высушивают. В результате,перекристаллизации из ацетонитрила получается целевой продукт в количестве 8,6 г,т.пл. 125-126 С, выход продукта 64,- П р и м е р 9, И-(3-Бензоилтиопропаноил)-Ь-триптофан,1 г.триптофан (4,08 г) растворяютв 23,5 мп 0,85 н. ИаОН ь перемешивают в ледяной бане. К этому раствору П р и м е р 1, И-(3-Бензоилтиопропаноил) -Ь-аланин.Ь-галанин (4,45 г) растворяют вводном 1 н. растворе гидроокиси натрия(50 мл) . Раствор охлаждают в ледянойбане и при перемешивании добавляют2 н, раствор гидроокиси натрия (27 мл)й 3-бромпропионилхлорид (8,5 г),смесь перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 3,5 ч. Добавляют смесь тиобензойной кислоты (7,5 г)и карбоната калия (4,8 г) и смесьперемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После подкисления концентрированной соляной кислотойводный раствор экстрагируют этилацетатом и органическую фазу проьываютводой, высушивают и концентрируютдосуха, Остаток (14,9 г) кристаллиэуют из эфира и получают 7,1 г (выход 50) И-(3-бенэоилтиопропаноил) --лейцина. Это вещество растворяют всмеси этилацетата (200 мп)и дицик"логексиламина. Кристаллическую сольотфильтровывают и высушивают. Выход19,5 г, т,пл. 178-180 оС. Эту соль .ди- З 0циклогексиламмония обрабатываютсмесью этилацетата (200 мл) и 10 ного водного раствора бисульфата калия (50 мл) . Органическую Фазу осушают над сульфатом магния, концентри- З 5руют. досуха в вакууме и остаток кристаллизуют из смеси этилацетата с гексаном, получают 8,8 г (выход 633)чистого И-(3-бенэоилтиопропаноил)-Ь-лейцина, т.пл. 99-101 С.П р и м е р 3. И-(3-Бензоилтиопропаноил) -Ь-с(енилаланин.Заменяя 1-алании по примеру 1Ь-Фенилаланином (8,25 г), получают18,8 г сырого И-(3-бензоилтиопропаноил) -Ь-фенилаланина, Это вещество 45кристаллизуют из ацетонитрила и получают 11,1 г продукта (выход 62),т.пл, 123-124 оС,П р и м е р 4. И-(3-Бензоилтиопропаноил) -Ь-аргинин. 50.Ь-аргинин (8,7 г) растворяют вводном 1 н. растворе гидроокиси натрия(50 мл) и раствор охлаждают в ледянойСане при перемешивании. Добавляют2 н.гидроокись натрия (25 мп) и 3 бромпропионилхлорид (8,5 г) и смесьперемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляют смесьтиобензойной кислоты (7,5 г) и карбоната калия,(2,4 г) в воде (10 мп)и смесь перемешивают в течение ночи ЬОпри комнатной температуре. Добавляют ионообменную смолу (полистиролсульфокислотная смола Дауекс),с 1 спензию загружают в колонку стой же смолой (300 мл)После виьы вания кислых веществ водой И-(3-бензоилтиопропаноил)аргинин элюируют буферным раствором пиридина иуксусной кислоты в воде(рН б, 5).Фракции,содержащие нужное вещество,объединяют,концентрируют досуха и остаток растирают в порошок с эфиром,получая 7 г продукта (выход 38),т.пл, 345 С (разложение).П р и м е р 5, И-(3-Бензоилтиопропаноил).саркоэинЗаменяя Ь-аланин примере 1 саркозином (4,45 г), получают 7,9 г(выход 56) И-(3-бензоилтиопропаноил).саркозина, ,пл. 139-140 С.П р и м е р б. И-(3-Меркаптопропаноил)-глицин,Заменяют Ь-алании по примеруна глицин и спустя 1 ч смесь раэбав"ляют водой, отфильтровывают и фильтрат экстрагируют этилацетатом, Водную фазу подкисляют концентрированнойсоляной кислотой и экстрагируют этил-ацетатом. Органическую фазу промывают водой, высушивают и концеитри"руют досуха в вакуумеОстаток кристаллизуют из смеси этилацетата сгексаном и получают 3-бензоилтиопропаноилглицин (т.пл. 125-126 ОС)и И-(3-меркаптопропаноил)глицин,т,пл. 100-102 ОС.П р и и е р 7 И-(3-Меркаптопропаноил) -Ь- триптофан,Заменяя 1-алании по примеру 1на 1-триптофани обрабатывая затемпродукт реакции по методике примераб, получают И- (3-бензоилтиопропаноил)-Ь-триптофан (т.пл. 184-18 бС) иИ-(3-меркаптопропаноил)-Ь-триптофанЗаказ 1490/82 Тираж 443ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская иаб., д. 4/5 Подписноефилиал ППП Патентфф, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 добавляют 10 мл 2 н. ИаОН, после чего добавляют 3-бромпропионилхлорид(3,428 г) . Ледяную баню убирают, Че" рез 1,5 ч вводят дополнительно 0,5.мл 2 н. ИаОН с тем, чтобы рН опять достигло значения 7-8. Через 3,5 ч вводят суспензию тиобензойной кислоты (3,0 г) и КСОо; (1,92 г) в 20 мл воды, и смесь перемешивается в течение ночи, Эту реакционную смесь подкисляют твердым КНЯО 4 и экстрагируют этчлацетатом. Количество .полу чаемого сырого продукта составляет 7,9 г. Дициклогексиламиновую соль перекристаллизовывают из 250 мп нэопропанола, в результате чего выход продукта составляет 7,3 г, т,пл, 15184-186 ОС. Этот продукт превращаетсяв свободную кислоту при .обработке этилацетатом и 10 КЯ 804, Выход 5,2 г " 26.Для того чтобы, достичь значитель-,ф ной степени биологической активности соединений формулы 1, асимметричный атом углерода, несущий остаток Н, должен иметь Ь - конфигурацию, Такие мерк аптоациламинокислоты являются предпочтительными.. Ингибирование превращающего ангиотензин фермента соединениями формулы 1 может быть измерено 1 п ч 1 го на превращающем ангиотензин ферменте, выделенном иэ легких кролика, и по пробе на вырезанной гладкой ьвшце. Показано, что эти соединения являются мощными ингибиторами сократительной активности ангиотензина и усилителями двигательной активности бради 35 кинина.Чтобы снизить повышенное кровяное давление, связанное с применением ангиотензина, назначают одну дозу или, предпочтительно, .две -че О тыре доэы ежедневно, иэ .расчета 1- 1000 мг на 1 кг в день, предпочтительно 10-500 мг на 1 кг в день. Состав предпочитают вводить перораль- нО р нО мОжнО применять также и па 45 рентеральные способы, такие как, подкожное, внутриьышечное, внутривенное или внутрибрюшинное введение. Соединения формулы (1) применяют для облегчения гипертонии, связанной с ангиотензином, путем введения в состав таблеток, капсул илиэлексиров перорально, От 10 до 500 мгсоединения или смеси соединениЯ формулы (1), или физиологически приемлемой соли, вводят вместе с физи-.ологически приемлемым растворителем,носителем, эксципиентом, св яэующим,консервирующим веществом, стабилизатором, вкусовым веществом,Способ получения меркаптоациламинокислот формулы где й обозначает С( -С 4 -алкил, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что аминокислоту формулы И ВРгде В( имеет вышеуказанные значения,подвергают взаимодействию с 3-бромпропионилхлоридом при температуреот ООС до 20 ОС в среде инертного.орга.нического растворителя (воды илиметиленхлорида) в присутствии основания (гидроокиси или карбоната металла или триэтиламина), с последующим взаимодействием полученного приэтом соединения формулы.в -бк,-ев,- ее -м-ек- ефе (м)с тиобензойной кислотой в присутствиивышеуказанного основания при рН 7-8,Источники информации,приняые во внимание при экспертизе1. Бюлер, К., Пирсон Д, Органические синтезы. М., фМир 1, 1973,с. 288,