Способ получения 7-метокси-7(2-тиенил-2-уреидоацетамидо) 3-(1-метилтетразол-5-илтиометил)-3цефем-4-карбоновых кислот

Сеюэ Севетсиик Сециаектичесиик 3 фесиублнн(31) -(33) Государствеииый комитет СССР ио дедам изобретений и открытий(53) УДК 547.869.1.07(088.8) Опубликовано 07.03.81. Бюллетень Но 9 Дата опубликования описания 07.0181(72) Автор изобретения ИностранецДжозеф Эдвард Долфини (СШ) с:,с Иностранная фирмаПЕ.Р, Сквибб энд Санз, Инк" (С(Ш). Эта цель иа известны чения 7-мет ацетамидо) -Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда.5 Известен способ получения 7-(2-.-тиению-аминоацетамкдо)-3-(1-метклтетразол-илткометил)-3-цефем- -карбоновых кислот последовательным взаимодействием 7-аминоцефалоспорановой кислоты с производным д -амико ткенилуксусной кислоты и 1-метилтетраэол"5-тиолом (11., Известен также способ получения 15 2-урекдопроиэводных 7-ациламидо-цеффм-карбоновых кислот взаимодейст- . вйем соответствующего д -амикопрокззодиого с цианатом 23.20Целью изобретения является получение новых цефалоспориновых антибиотиков, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм. осткгается основаннымреакциях способом полуси-(2-тиеню-урекдо(1-метилтетразол-илтиометил)-3-цефем-карбоновых кислот общей формулыО НИСОН ОИЭ Сн-С-нн Р- ф (т) 6 О ОФ т г СИэ- КМ СООН Н3 заключающимся в том, что смешанный ангидрид кислоты общей формулы МН 2 СНСООН одвергают вэаимодействиием общей формулыф 4 И ОООНв среде растворителя при температуре от -10 до ОоС с последующим взаимодействием полученного продукта с циа катом щелочного илк щелочноземельного металла в водной среде и образовавшийся продукт подвергают дальнейшему взаимодействию с соединениемобщей формулы% - МННфнв фосфатном буферном растворе прирН от 6.,4 до 3,0 при температуреот 60 до 20 С и целевой продукт выделяют. 30Соединения формулы 1 обладают широким спектром антибактериальногодействия против грамположктельных играмотрицательных микроорганизмов,таких, как 5 йарЬу 1 ососсца ацгеоа.,5 а 1 аоое 11 а ьсЬоййанс 11 ег 1, Ргоець .чидаг 1 ь,ЕьсЬег 1 сЬ 1 а со 11 и 5 йгер 1 ососсць рчодепеь.Их можно использовать в качествеанткбактериальных средств для профилактики, например, в моющих или дезинфицирующих композициях, или дляборьбы с инфекциями, вызываемыми вышеназванными микроорганизмами, их можно применять аналогично тому, какприменяются цефалоспорин С, цефалотин и другие цефалоспорины. Так,соединение Формулы Т или его физиологически. приемлемую соль, или эфир1 можнО вводить различным видам животных в количестве от 1 до 200 мг/кг в 39день перорально или парентерально, водин или два-четыре приема для лечения инфекций бактериального происхож дения.До 600 мг соединения Формулы 1 35или его фармацевтически приемлемыхсоли или эфира можно вводить перорально в виде дозированных Форм, например в виде таблеток, капсул илиэлексиров, или в виде инъекций инъ"екционных растворов в стерильной воде, получаемых известными в фармацевтической практике способами.В моющих клк дезинфицирующих коа- позициях (например, складского оборудования или оборудования молокозаводов) 0,01-1,0 вес.В подобных соединений смешивают с суспецдированныиили растворенным обычныи инертнымсухим водныи наполнктелеи для приме-.нения при мойке или опрыскивании ЗСоединения пригодны также в качестве пищевой добавки в рацион жива ных.Соединения в вышеуказанных дозировках можно вводить перорально, од-, 55како можно и внутрибрюшкнно, подкожно, внутримышечно или внутривенно.П р к и е р, 7-. 7-Уреидо-(2-тиеннл)-ацетамидо -7-метокск-(1-.метклтетразол-клтиометил)-3-цефем-карбоновой кислоты.Раствор.0,1 моль 2-(н-метоксибекз- .оксккарбониламино)-2- ткофенуксуснрйкислоты в 100 ил ацетона, содержащего 10,1 г триэткламкна при теипераФУре -10 С переводят в смешанный ак- ф гидрид, обрабатывая в течение 30 мин10,8 г этилхлорформиата. К этомураствор прибавляют охлажденный(до -10 С) раствор 0,1 моль бензгидрильного эфира.7-амино-метоксице-фалоспорановой кислоты в 400 мл ацетона (1:1), включающего 10,1 г три"этиламина,и реакционную смесь энерогично перемешивают при - 0 С в течение 30-45 мин. Объем раствора уменьшают путем отгонки при пониженном давлении к при 20 С основного колиочества ацетона, 1 л этилацетата прибавляют к этому раствору и растворпромывают дважды по 200 мл охлажден-.ного льдом 5-ного водного бккарбоната натрия, 100 мл воды, дважды по290 мл 0,5 М,соляной кислоты и снова100 мл воды. Этилацетатный растворвысушивают над Ма,250,1 и отгонЯютрастворктель, получая бензгидриловыйэфир 7- 12-(и-метоксибензилоксикарбониламино)- 2-(тиенил)-ацетамидо 1-7-метоксицефалоспорановой кислоты. Свободную. аминокислоту получают,растворяя 11 г эфира и 30 мл анизола в 150 мл трифторуксусной кислоты(охлажденной льдом) и поддерживаятемпературу смеси -5 С в течениео20 мин. В.вакууме отгоняют (кислотный) растворитель. Остаток затирают.эфиром и высушивают,5 г 7-тиенилглицил-метоксицефалоспориновой кислоты и 1,4 г цианата калия растворяют в 35 мл воды,Смесь перемешивают 3 ч, фильтруютв фильтрате создают рН 1,5 для высаждения 7- 2-урево-(2-тиенил)-ацетамидо-метокснцефалоспорановой кислоты. Раствор 0,026 мольуказанной кислоты, 2,1 г МанС 08 и3,8 г 2-меркапто,3,4-тиадиазолав 200 мл воды в присутствии фосфатного буфера (рН 6,4) перемешивают5 ч 30 мин при 60 оС. реакционнуюсмесь охлаждают до 20 С, подкисляютдо рН 3 и извлекают этилацетатом.Эфирный слой промывают насыщеннымраствором МаС 1, высушивают над Ма 50и отгоняют растворитель при пониженном давлении, получая в виде осадка 7- 12-уреидо-(2-тиенил)-ацетами-.до)-7-метокси-(1-метилтетразол-илтиометил)-3-цефем-карбоновуюкислоту, т. пл. 170-175 С. Формула изобретенияСпособ получения 7-метокси-(2--тиенил-уреидоацетаиидо)-3-(1-метилтетразол-илтиометил)-3-цефем- -карбоновых .кислот общей формулыФввЬНа ЕСц1606 НФф,ПЗНф О" ФЫ,ЕСЕНИН ФООЕ Составитель 3. ЛатыповаРедактор 3. Бородкина. Техред Н. Граб Корректор И. Коста Заказ 516/4 . Тираи 443 . Подписное ВННИПИ ГосударствЕиного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, З-ЗЬ,.Раушская наб.д. 4/5филиал ППП фПатейтф,:г. Уагород, ул. Проектная, 4 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что смешанный ангидрид кислоты общей формулыСКСООИВподвергают взаимодействию с соединением общей формулы в среде растворителя при температуре от -10 до ОдС с последующим взаимодействием полученного продуктас цнанатом щелочного.или щелочноземельного металла в водной среде иобразовавшийся продукт подвергаютдальнейшему взаимодействию с соединением общей формулы в фосфатном буферном, растворе приЯ рН от 6,4 до 3,0 ри температуре от60 до 20 С и целевой продукт выделяютеИсточники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент СЮЬ В 3641021,кл. 260-243, опублик. 1972.2. Патент США В 3673183,кл. 260-243, оиублик. 1972.