Способ получения -бистетрагидрофурил-2-5-фторурацила

Союз Совеуских Социалистических РеспубликОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ н 791 753(51)М. Кл.С 07 0 405/4 С 07 0 239/55 с присоединением заявки М" Государственный номисет СССР по делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения Л 1, Я. Карпейский, С, Н, Иихайлов, К, Ю. Лидак, Р, А. Жук, Л. Т, Каулиня и Г. м. Гринберг г,3Институт органического синтеза АН Латвийской"СР ф":и Институт молекулярнои биологии Н СССР(54) спОсОБ ГОлучения й , н-Бпс(тетРАГидРО 4 уРил)-5- -ФТОРУР,ДИЛЛ Изобретение относится к улучшенному способу получения М 4,й-бис(тетрагидробурил)-5-фторурацила, который обладает противоопухолевой активностью, а также может быть использован как промежуточный продукт длясинтеза известного противоопухолевого препарата Фторафур.Известен способ получения й,кв-бис(тетрагидрофурил)-5-Фторураци- Ола взаимодействием 5-фторурацила с2-галогентетрагидрофураном в присутствии основания, рН которого, измеренная.в воде выше 6, Недостаткомэтого метода является низкий выход 15целевого продукта (наибольший выход,указанный в примерах заявки, 72,2).Другим недостатком указанного метода является применениекачестверастворителя диметилацетамида, диметилформамида, тетрагидрофура, диоксана или триэтиламина (в примерахуказаны только диметилацетамид и триэтиламин 1,Димети, ацетамид и диметилформамид 25являются высококипящими растворителями( 165-и 152 оС соответственно),удаление которых требует отгонки ввакууме, тетрагидрофурач и диоксантребуют предварительной очистки от 3 перекисных соединений. Применение избытка триэтиламина в качестве растворителя снижает выход целевого продукта до 30,1 Ъ (пример 4).Еще одним недостатком укаэанного метода является сложность выделения целевого продукта с помощью колончатой хроматографии на силикагеле,что требует применений большого количества растворителей и делает процесс нетехнологичным. Такая очистка требуется ввиду того, что образующийся в реакции Н, Н-бис;(тетрагидрофурил)-5-фторурацил хроматографизески неоднороден и содержит примеси 5-фторурацила и й(-(тетрагидрофурил)-5-фторурацила.Целью предлагаемого изобретения является упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта.Поставленная цель достигается описываемым способом М,1, М-био(тетрагидрофурил)-5-фторурацила, заключающийся в том, что 5-фторурацил подвергают взаимодействию с 2-хлортетрагидрофураном в среде галогеналканов в гетерогенной среде, в присутствии триэтиламина.акцию 5-фторурацил В качестве галогеналканов предпочтительно используют хлористый метилен.Отличительными признаками способа являются проведение процесса в гетерогенной среДе в среде галогеналканов.При этом образующийся М,М-бис(тетрагидрофурил)-5-фторурацил переходит н раствор.Для осуществления данного способа 5"фторурацил суспендируют в галоген алкане (например, хлористом метилене), добавляют триэтиламин и раствор 2-хлортетрагидрофурана в том же га-. логеналкане для создания гетерогенной среды, Гетерогенная среда обеспечивает максимальный избыток 2- -хлортетрагидрофурана над 5-Фторурацилом в жидкой Фазе и создает наилучшие условия для образования 1,3- -бис(тетрагидрофурил)-5-Фторурацила. Проведение реакции в гетерогеннойсреде дало возможность упростить технологический процесс и увеличить выход с 72,2 до 92.Реакцию проводят н течение-3 чпри комнатной температуре. По окончании реакции отсасывают осадок солянокислой соли триэтиламина. Галогеналкан, будучи легколетучим веществом, легко отгоняется, 1,3-бис(тетрагидрофурил)-5-Фторурацил получается хроматографически однородным ине требует о истки с помощью колончатой хроматографии,Используемый н данном методе 2-хлортетрагидрофуран может быть получен из 2,3-дигидрофурана и хлористого нодорода хлорированием тетрагидрофурана или любьм другим известным методом.Предпочтительно использовать вреакции соотношение 5-фторурацил-хлортетрагидрофуран-триэтиламин1:3:6.Для создания гетерогенной средын качестве галогеналкана предпочтительно использовать хлористый метилен, так как он является легколетучим веществом (т.кип.40 С), легкоотгоняется, в результате оставшийсяцелевой продукт не разрушается,какэто имеет место при длительном нагревании, необходимым для отгонкидиметилацетамида. В хлористом метилене при хранении не накапливаютсяперекисные соединения, и поэтому онне требует очистки перед употреблением. Хлористый метилен не горючь именее токсичен, чем тетрагидрофурани диоксан.Полученнтй по данному методу М,М-бис-(тетрагидрофурил)-5-Фторурацил в виде масла (без кристаллизации легко может быть превращен н1-(тетрагидрофурил)-5-фторурацил),противораконый препарат. Фторафур) О 15 20 25 3 О 35 40 45 50 55 6 О путем нагревания н течение 2 ч сводным этанолом, содержащим 20 О воды. Таким путем можно получить 1 в (тетрагидрофурил-)-5-Фторурацил свыходом 80, считая на взятый в реДля лучшего понимания предлагаемого изобретения приводятся следующиепримеры.П р и м е р 1, К суспензии 3,25(0,025 моль) 5-Фторурацила в 100 млсухого хлористого метилена приливают7,6 г (0,075 моль, 10,.4 мл) триэтиламина и медленно добавляют раствор8,0 г (0,075 моль, 6,8 мл) 2-хлортетрагидрофурана в 15 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, в течение которых она из гетерогенной превращаетсяв гомогенную. За ходом реакции следят с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле в системе хлороФорм-этанол 9:1. Пятно 5-Фторурацилана хроматограмме исчезает (В:0,10)и появляется пятно М,(,Я-бис(тетрагидрофурил) -5-Фторацила (8=0,90),По окончании реакции выпавший осадоксолянокислой соли триэтиламина отсасывают, промывают на фильтре хлористым метиленом. Маточный раствор промывают водой(два раза по 50 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия.Раствор отфильтровывают, раствори -тель отгоняют, к оставшемуся маслудобавляют 10 мл абсолютного этанолаи выдерживают н течение 3-5 ч приООС для полной кристаллизации. Полученные кристаллы отсасывают, промывают 1 мл холодного абсолютного этанола и сушат над Р 0, Получают б,2 г(0,025 моль)5-Фторурацила в 100 млсухого дихлорэтана приливают 25 г(0,25 моль 17,3 мл) триэтиламина идобавляют раствор 13,3 (0,125 мол,11,2 мл) 2-хлортетрагидрофурана. Реакцию проводят как в примере 1. Голучают 6,1 г (90) М ,М-бис(тетрагидрофурил)-5 - фторурацила.П р и м е р 3. К суспензии 3,25 г(0,025 моль)5-Фторурацила в 100 мл четыреххлористого углерода приливают 13,8 г (О,075 моль)трибутиламина и добавляют 8,0 г(0,075 моль,791753 формула изобретения Составитель В. НавинаРедактор Л. Герасимова ТехредЕ,Гаврилешко Корректор,Е. Папп Заказ 9394 24 Тираж 495 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП"Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 6,8 мл)2-хлортетрагидрофурана. Реакцию проводят как в примере 1.Получают 5, 9 г (87) й , й -бис тетрагидрофурил)-5-фторурацила. 1. Способ получения й,й-бис -(тетрагидрофурил)-5-фтбрурацилавзаимодействием 5-фторурацила с 2-хлортетрагидрофураном в присутствиитриэтиламина, о т л и ч а ю щ и й-,с я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода конечного продукта, реакцию проводят в гетерогенной среде, ц среде галогеналканов.2. Способ по п. 1 и 2, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве галогеналкана используют хлористый метилен.Источники информации, йринятые во внимание при эксгертизе1. Выложенная заявка Японии 9 33682, кл. С 07 О 405/14, опублик.14.03.77.