Способ получения рацемата эфедрина в форме оксалата

и 679574 ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК АВТОРСКОМУ СВИДВППЬСТВУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик(51) М. К 22) Заявлено 04.04 2 472046/2 3-04 07 С 91/06161 К 31/13 явкиприсоедииени 3) ПриоритетОпубликов осударстаенный комитет СССР но делам изобретений и открытий(71) Заяви 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМАТА ЭФ В ФОРМЕ ОКСАЛАТА анный способ не поее 50% исходного ддрина. Это обуслосимметрическом синритро- и трео-формыдрин) с повышением зволяетикетоффлено превратить болна в рацемат эфе тем, что приданного типарин и псевдоэфе зв(эфе Изобретение относится к усовершенст- вованному способу получения рацемата эфедрина (1-фенил-метиламинопропанол- -1), который широко применяется в медицине.Известно получение эфедрина действием восстановителей на эквимолярную смесь бензоилацетила и метиламина, Лучшие технологические показатели получа)от при каталитических превращениях. Синтез рацемата эфедрина из бензоилацетила на коллоидальной платине 1 и смешанном палладиево-платиновом контакте 2 дает выход целевого продукта не более 50% и некоторое количество его эпимера-псевдо- . эфедрина,Наиболее известен препаративный способ получения рацемата эфедрина и выделение его из гидрогенизата в форме окса- , лата, заключающийся в том, что бензоилацетил постепенно прибавляют в течение .5-10 ч в атмосфере водорода при темпе 0ратуре 35-38 С к суспензии катализатора никеля Ренея в спиртовом растворе метиламина при весовом соотношении реагеамтов метиламин: бензоилацетил:катализатор (сухое вещество), равном 3,325 е: 14,900: 1,000. Реакционную массу фильмруют от катализатора, упаривают раство ритель, остаток при температуре 55-68 вСобрабатывают насыщенным раствором шавелевой кислоты до рН 5, при температуре 10 15 С кристаллизуют и затем вьюделяют целевой продукт. Выход сухогооксалата .2 Ь -эфедрина составляет 47,7%от теоретического в расчете на бензоилацетил, т.пл. 240-245 С, содержание ооновного вещества, определяемое методомневодного титрования, 98,0:99,5%. Из 5. маточников при подщелачивании едким кали до рН 12-13 получают 13,8% псевдоэфедрина с т,пл. 105-110 С 31,пературы взаимно переходят друг в друга, образуя равновесную систему, Серьезным недостатком указанного способа является также применение в реакции пирофорного катализатора никеля Ренан и связанная с этим повьпденная пожароопасность процесса.Целью настоящего изобретения является, повышение выхода целевого. продукта и упрощение процесса. Поставленная цель 10 достигается эа счет того, что реакцию восстановительного аминирования безоила цетила проводят в присутствии псевдоэфедрина, который предварительно смешивают с пастой катализатора до введения осталь 5 ных компонент, используя соотношение 0,15 0,30 моля цсевдоэфедрина на 1 моль бензоилацетила.Согласно изобретенш описывается способ получения рацемата, эфедрина, заклю чающийся в том, что псевдоэфедрин предварительно смешивают с сырой пастой катализатора никеля Ренея, содержащей, как правило, около 5060% воды, для осушки катализатора, придания ему однородности и непирофорности массу перемешивают не которое время при температуре 110 120 С и охлаждают до комнатной темпе ратуры, затем в реактор вводят метанольный раствор метиламина и водород, к полученной суспенаии катализатора в спиртовом растворе псевдоэфедрина и метиламина при температуре 34-38 С постепенно добавляют бензоилацетил, по окончании реакции целевой продукт выделяют в виде З 5 оксалата известными приемами. Выход це левого продукта достигает 59,8%.П р и м е р 1, Реакцию проводят в стальном автоклаве объемом 3 л, соединенном "по газуф с меринком бензоилаце О тила объемом 0,4 л, Автоклав имеет рубашку, мешалку (120 об/мин), гильзу под термометр, штуцер с манометром для ввода-вывода газов и аагруаочно-разгрузочный люк.В автоклав загружают 75 г технического рацемата псевдоэфедрина, т.пл, 106-.109 С. Продукт плавят и к расплаву приотемпературе 110-120 С небольшими порциями по 5-7 г вносят 150 г сырой пас. о ты катализатора никеля Ренея, содержащей около 50-60% воды. Йля осушки ка-, тализатора, придания ему однородности и непирофорности массу перемешивают 15 20 минпри температуре 110-120 С и охлаждают до комнатной температуры. За тем в реактор приливают 770 мл метанольного раствора метиламина с концентрацией 2825 моль/л, автоклав закрывают, промывают азотом, водородом и наполняют водородом до давления 10 атм.К перемешиваемой суспенэии катализатора в сгиртовом растворе псевдоэфедрина и метиламина при температуре 34- 38 С в течение 2-3 ч прибавляют 300 г бензоилацетила. По мере смешивания реагентов поглощается водород, давление которого выдерживают на уровне 10-5 атм периодической подкачкой, Гидрирование ведут до полного прекращения поглощения водорода, Общая продолжительность реакции 4,5 ч, расход водорода около 70 л.По окончании реакции автоклав охлажодают до 20-25 С, спускают избыточное давление, систему промывают азотом, гидрогениэат перемешивают с 20 г активированного угля 15 мин при 20 С и вью гружают. Катализатор с углем отделяют, раствор упаривают, прибавляют воду и щавелевую кислоту до рН 5, перемешивают 20 мин при 55-65 С, охлаждают и крисе таллизуют оксалат (при 10-15 С, 20 мин). Продукт выделяют, промывают на фильтре водой (Зх 65 мл), спиртом (3 140 мл) .отжимают и сушат до постоянного веса при 100-105 С, Получают 255 г окса- лата Я -эфедрина, т.пл. 242-243 С, выход 59,8% от теоретического в расчете на бензоилацетил, Продукт соответствует регламентным требованиям к качеству для синтетического эфедрина.Из фильтрата и промывных вод преды-дущей операции при подщелачивании водным едким кали 40%-ной концентрации до рН . 1 и последующей кристаллизации (при 5 10 С, 60 мин) выделяют 104,7 г рацемата псевдоэфедрина, т.пл. 106-109 С, Истинный выход 8,9% от теоретического в расчете на бензоилацетил (термин истинный выход" здесь и далее соответствует выходу продукта реакции с учетом псевдоэфедрина, прибавленного в исходную смесь реагентов ). П р и м е р 2, В автоклав загружа ют 200 мл воды, 150 г сырой пасты ка тализатора никеля Ренея и 75 г псевдо- эфедрина. Смесь упаривают досуха при пе ремешивании и постепенном повышении температуры от 20 до 120 С, после чего в реактор, охлажденный до комнатной температуры, дозируют остальные компоненты и ведут процесс в условиях примера 1. Получают 253 г сухого технического оксалата с т.пл, 242-243 С, выход 59,5% от теоретИческого и 103 к псевдоэфедри