Способ получения гидрохлорида 4-деоксидауномицина

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических РеструбликА 1 ЕН 1 У 03408/23(22) Заявлено 24.09,7 (23) Приоритет - (31) 39471/75 С 07 Н 15/24/Л 61 К 31/70 Госуд рствении имиСССРлнм нореенийи отрыгий Великобритания Бюллетень 23 исакия 28.06.79 К 547,673 07(088,8) Авторы изобретени ностранцыедерико 1 ркам(Италия) Пе Аурели арко Иностранная фирмаСочиета фармасьютичи Италиа(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ 1 ГИДРОХЛО 4-ДЕЗОКСИДЛУНОМИЦИНЛ б получения но з ида, обладаюШ активностью. получение ноен я для и во и расш дейс в б основа оген 1),ацикксисацииспирта ового а да 4-д сасн,ои внттом, что агликон ет акл улы Предлагается спосо вого антрациклинглико го противоопухолевойЦель изобретения -го полезного соедин рения ассортимента ср вия на живой организмПредлагаемый спосо вестной реакции конде производных сахара соСпособ получения нлингликозидагидрохлор дауномицина формулы0 ОН нолиитсльный к патенту подвергают взаимодействию с 2,3,4,6- -тетрадезокси-З.-трифтоРацетамидо, - -трео-гексопиранозилхлоридом в ийертном безводном органическом растворителе в присутствии трифторметансульфоната серебра в качестве катализатора и средства дегидратации - молекулярного сита - при 23 - 25 оС в течение 2-3 ч с последуюцим удалением защитной -трифторацетильной группы 0,1 н. раствором гидроокиси натрия при охлаждении до минус 1 - плюс 1"С с образованием гликоэида, котоне промывают в хлороформе при рН 4,3-4,5 0,1 н. метанольным раствором хлористого водорода.П р и м е р 1. Получение исходного продукта - 2,3,4,6-тетрадезокси- -3-трифторацетамидо-Ь-трео-гексопираноэилхлорида.5,2 г метил)-трифторацетилдауносаминида, растворенного в 40 мл безводного пиридина, обрабатывают при минус 5 С 8 мл метансульфонилхлорида. Реакционную смесь всю ночь выдерживают при 4 С, а затем в вакууме выпаривают досуха. Осадок растворяют в 300 мл хлороформа и промывают водой до нейтрального состояния, Органический раствор суыат над беэ70226 1 О 15 20 30 35 Формула изобретения о он СоСН 1он Н 1 О ОН Р тли ч ликон ф 0 водным сульфатом натрия и упаринают. Получают 4,2 г кристаллического производного 4-О-меэилметил-И-трифторацетилдауносаминида, т,пл. 169 в 170; Г 4 11 160 (с - 0,1 н СНСГЭ),8,7 г сухого 4-О-мезилметил-И- -трифторацетилдауносаминида растворяют в 150 мл метилэтилкетона, обрабатывают 5 г йодида натрия и в течение суток нагренают до температуры дефлегмации. Реакционную смесь упаривают досуха и осадок суспендируют в 200 мл хлороформа.Нерастнориншийся остаток отфильтровывают и органический раствор промывают 3-ным водным раствором тиосульфата натрия, а затем водой и упаривают в вакууме досуха. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на колонке с кремниевой кислотой применяя бензол/ацетон (20:1) в качестве элюента, Получают 2,3 г кристаллического 4-йодметил-Ы-трифторацетилдауносаминида,т.пл. 194 в 19 С;ГЗ 11 - 100 о(с - 0,1 н СНСРд) . 2, 3 г 4-йодметил-И-трифторацетилдауносаминида растворяют в 80 мл метанола и при давлении 15 атм при комнатной температуре в течение 62 ч на активномугле проводят гидрирование н присутствии 4 г карбоната бария и 4 г палладия. Катализатор отфильтровывают и органический растворитель упаривают досуха. Осадок (1 г) суспендируют в 100 мл хлороформа, не- растворившийся продукт отфильтровывают и раствор упаривают. Полученный осадок растворяют в 20 мл воды и добавляют 5 мл ледяной уксусной кислоты. Растворитель упаринают в течение 3 ч при 90 С, получают кристаллическую 2,3,4,6-тетрадезокси-трифторацетамидо-Ь-трео-гексапиранозу,ныход количественный, т.пл. 159-1600 С; в равновесии4 )д - 80 (с - 0,1 н снсГэ) ..К раствору 1 г 2,3,4,б-тетрадезокси-трифторацетамидо-Ь-трео-гексапиранозы в 10 мл безводного пиридина добавляют 2 г п-нитробеыэоилхлорида.Спустя 12 ч при комнатной температуре реакционную смесьвыливают на лед, а. осадок промывают водой до нейтральной реакции. Полученный сырой и-нитробенэоат (смесь б - и Я -аномера) н течение нескольких часов высушивают в вакууме над пяти- окисью фосфора, растворяют в сухом метиленхлориде и при 0 оС насыщают сухим хлористым водородом. Осевшую и-нитробензойную кислоту отфильтровывают в отсутствие воды и получают 2,3,4,6-тетрадезокси-З-трифтор- ацетамидо-Ь-трео-гексопиранозилхлорид (выход количественный) путем упаривания растворителя, Соединение может быть использовано для конденсации беэ дальнейшей очистки. П р и м е р 2. Хлорид-дезоксидауномицин.Раствор 1,5 г дауномицинона агликон в 150 мл безводного метилендихлорида, содержащего 0,75 г 2,3,4,6-тетрадеэокси-трифторацетамидо-Ь-трео-гексопиранозилхлорида, н присутствии 10 г молекулярного сита(4 К, Мерк) с 0,77 г АдЯОСРэ сильноперемешивают н 20 мл безводного диэтилового эфира,Спустя 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь нейтрализуютнасыщенным водным раствором бикарбоната натрия, отделяют органическуюфазу и упаривают н вакууме. Осадокрастворяют н 50 мл 0,1 н. воднойгидроокиси натрия, спустя 30 мин при0 С рН раствора доводят до 3,5 иповторно экстрагируют хлороформомдля удаления агликона. Затем рН раствора. доводят до 8,3 и экстрагируютхлороформом до тех пор пока экстракты не потеряют окраску. Объединенныеорганические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, упаринаютнебольшого объема и подкисляют 0,1 н.метанольным хлористым водородом дорН 4,5. Добавляют избыток диэтилоного эфира, получают 4-диоксидауномицин в виде гидрохлорида, т,пл. 160 -164 С (разложение); хроматографиейв тонком слое на киэельгелевой пластине (Рр 4, Мерк) с применением раствора хлороформа, метанола и воды(150;42:б объемное) в качестве системы растворителей определяют К.1. ),47;(с д + 296 (с - 0,05 н СН ОН),40 1. Способ получения гидрохлорида 4-дезоксидауномицина формулы нноеющий ся тем, что мулы оон 1 о ононоднергают взаимодействию с 2, 3, 4, 6- етрадез окси-трифторацетамидо- трео-гексопиранозилхлоридом в инертом безводном органическом раствориеле в присутствии трифторметансульоната серебра в качестве катализа 5670226 6 тоРа и молекулярного сита в качестве который промывают в хлороформе при средства дегидратации при 23-25 дС в , РН 4, 3-4,5 0,1 и. метанольным расттечение 2-3 ч с последующим удале- вором хлористого водорода. нием защитной И-трифторацетильной Источники информации, принятые во группы 0,1 н. Раствором гидроокиси внимание при экспертизе натрия при охлаждении до минус 1 1. Кочетков Н.К. Методы химии плюс 1 С с образованием гликозида, 6 углеводов, М., Мир, 1967, с. 171,Составитель Л. НикулинаРедактор О. Кузнецова Техред М, Келемеш Корректор А ВласенкоЗаказ 3510/50Тираж з 12 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Х, Раушская наб., д, 4/5Филиал ППППатент , г. Ужгород, ул. Проектная, 4