Пиримидо (5, 4 )(1, 5)-бенздиазепины и способ их получения

(19) 01) 73 А ау 4 С 07 0 487/ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИ ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ СССР ТНРЫТИЙОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЫ:ТВУ 0 сн,О -Ю СН 1 0 Я"АсЫ-саса 1 узей Нхгщ с 1 еачаяе оГзоше ругЬзЫпе Эег 1 часлез", 1, СажеюЯос., 14, 1753, 1968,Патент США В 2957867,кл. 260-239, опублик. 1960,ь(54) ПИРИМИДО (5,4-Ь) (1,5)-БЕНЗДИАЗЕПИНЦ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ(57) 1. Пиримидо (5,4-Ь)(1,5)бенз- .диазепины общей формульг 1: где Н - атом водорода или рдикал.2, Способ получения соединений по и. 1, отличающийся тем, что 4,5-диметилфенилендиамин,2 подвергают взаимодействию с хлорангидридом 5-броморотовой кислоты в среде абсолютного хлороФорма при 35- 50 фС, полученный амид 1-0- (5-броморотил)-4,5-диметил-фенилендиамин 1,2 циклизуют в среде этиленгликоля при кипении с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его метильного производного664473 ОСН и метилра я аналогомявляется струк"епина, 5 ноы БКИзобретение относится к новой неизвестной ранее гетероциклической; сйстеме формулы 1; где К - атом водородадикал.Ближайшим структурн заявленных соединений турный изомер бенздиаз формулы 11( 2растворимый в воде, растворимый вспирте, этиленгликоле, диметилформа-,миде, т.пл. )300 С (с разложением).Производное 7,8-диметил,3,10 триметилпиримидо(5,4-Ь)(1,5-бенздиазепина,4-11-триона - твердоепорошкообразное вещество желтого цвета, нерастворимое в воде, растворимое в спирте, т,пл, 280-282 С.10 " Интерес кпиримидо (5,4-Ь)(1,5)бенздиазепинам формулы 1 обусловлентем, что в последнее время в рядупроизводных бенздиазепина,4 и егоструктурного изомера бенздиазепина 1,5 найдены -вещества, обладающие противоопухолевым и психотропным действием. В последнее время появились ные о биологической активности 0 изводных бенздиазепина,5 фор В.Новизна предлагаемого объекта состоит в новом сочетании по извес ной связи С-С двух гетероиклических ядер, а именно, пиримидинового ядра в положении 5,4 и диазепиново ядра в положении Ь, что приводит к созданию новой гетероциклической системы с неизвестным ранее новым сочетанием связи С -С по положени 5,4-Ь. г 5 о соий мо Структура полученных соединенийподтверждена спектральными данными,В ИК-спектре соединения формулы 1,где К - водород, имеются полосы "-поглощения для СО-группы (1650, 1670,401720 см) и отсутствуют полосы по-глощенйя, характерйые для ЙН -группы.Дойлнительнымдоказательствомстроения соединения формулы 1 яв" ляются данныемасс-спектра.В масс-спектре имеется пик, отвечающий молекулярному иону с ш/е 272,Структура соединения формулы 1,.где Е - метилрадикал, подтвержденаПИР-спектром; имеются сигналы, харак терные для 3-хметильных групп в области (3.33, 3,44, 3.50 м.д.).В масс-спектре вышеукаэанногединения имеется пик отвечающлекулярному иону, ш/е 314. 55Производное 7,8-диметилпиримидо(5,4-Ъ)(1,5)бенздиазепина,4, 11 :, (1 Н, ЗН, 10 Н) триона представляетсобой порошок коричневого цвета, не е, до В связи с вышеуказанным можнопредположить, что положительный эффект заявляемых соединений, содержащих в основе структуры новую гетероциклическую систему, может состоятьв использовании их в качестве биологически. активных соединений или ключевых соединений для синтеза производных бенздиаэепина,5, обладающих "полезными фармакологическими свойствами,Вторым объектом данного изобретения является, способ получения вышуказанных соединений общей формулыИзвестен способ получения пирими(4,5-Ь)(1,5)бенздиазепина, заключающийся в том, что о-фенилендиаминацилируют 4-хлор-карбэтоксипиримидином с последующей циклизацией вприсутствии этилата натрия. Однакоэтот способ позволяет получить производные только изомерной системыпиримидо (4,5-Ь)(1,5)бенздиазепинаформулы П,В отличие от известного методадля синтеза системы пиримидо-(5,4-Ь)(1,5)бенэдиаэепина необходимо использовать в качестве ацилирующего агентавместо 4-хлор-карбэтоксипиримидикаВНИИПИ Заказ 804/2Тираж 372 Подписное Произв,-полигр. пр"тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 3 66447 хлорангидрид 5-броморотовой кислоты (2,4-диоксо-бромпиримидин-б-карбоновой кислоты), Условия ацилирования производного фенилендиамина хлоран- гидридом броморотовой кислоты и последующей циклизацией промежуточного амида оротовой кислоты в целевой продукт также существенно отличаются от условий реакции, описанных в работе,10Взаимодействие 4,5-диметилфенилендиамина с,хлорангидридом 5-броморотовой кислоты осуществляют в абсолютном хлороформе при 35-50 С с получением промежуточного амида 1-Я (5-броморотйл)-4,5-диметил-фенилендиамина,2, который циклизуют в целевой продукт формулы 1 кипяче" нием в этиленгликоле.Целевой продукт выделяют в виде 20 основания или в виде метильного производного.Описываемый синтез прост, удобен в препаративном отношении, обеспечивает получение новой гетероцикличес кой системы формулы 1 или ее метильного производного. П р и м е р 1. Получение 7,8-диметилпиримидо(5,4-Ь)(1,5) -бенздиазе пина,4,11-(1 Н, ЗН, 10 Н)триона (1 а) К суспензии 4 г (0,0158 .г-мол) хлорангидрида 5-броморотовой кислоты в 40 мл безводного хлороформа при 35-40 С прибавляют 13 г (0,096 г-мол) 4,5-диамино-о-ксилола, растворенного в 200 мл хлороформа. Смесь перемешивают 5 ч. Полученный осадок отфильт-. ровывают, промывают хлороформом, су шат. Получают 3,6 г (65%) 1-Н- (5-броморотил)-4,5-диметилфенилендиамин,2 в виде светло-желтого кристаллического порошка с т.пл. 224- 230 С (из спирта),45ИК-спектр: 1625 см , 1660 см , 1720 см , 3240 см , 3360 см ф, :3340 см , (С=01 НН ХН )Найдено,%: С 44,42 р Й 3,82 р Вг Д 2,46 р Я 15,84. 50 3 4Вычислено,7: С 44,19;Н 3,68;Вг 22,66; М 15,86.1 г (0,003 г-мол) 1-И(5-броморотил)-4,5-диметилфенилендиамина,2 кипятят в 20 млэтиленгликоля в течение 5 ч, после чего сйесь фильтруют. К полученномуматочнику прибавляют 30-40 млводы, выделившийся осадок отфильтровывают, сушат. Получают 0,6 г(42%) 7,8-диметилпиримидо(5,4-Ь)(1,5)бенздиазепина,4,11 (1 Н, ЗН, 10 Н)триона (из смеси бензол, спирт) в виде порошка коричневого цвета с т.пл,, твердого кристаллического порошкажелтого цвета с т,пл, 280-282 С