Способ получения -метилбензиламино -1-бутанола

ОП И САНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ЭФВю аФАТЕЯТНф. Э в,р Союз Сфветскнк Сфцналнстнческнк Респубннк(5 Ц М. Кл. С 07 С 91/04 Государственный комитет СССР по дмам изобретеиий и открытий(088.8) Дата опубликования описания 3004.79(71) Заявитель Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского АН СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (8) 2-(8) - сС. - -МЕТИЛБЕНЗИЛАМИНО 1-1-БУТАНОЛА Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения (Б) 2-(8) - с(,-метилбензиламино - .-1-бутанола, являющегося ключевым полупродуктом для синтеза высокоактивного антитуберкулезного препарата этамбутола, представляющего собой (+) -форму 2,2-(этилендиимино) -ди- -1-бутанола.Известен способ получения (8) 2-(8) - с(-метилбензиламино)-1-бутанола, заключающийся в том, что 1,2- -бутандиол микробиологически окисляют в 1-окси-бутанон, которым затем .восстановительно алкилируют (-) - оС -И -метилбензиламин путем каталитического гидрирования под высоким давлением и в присутствии .высокоактивного палладиевого катализатора 1),1-окси- -2-бутанон, помимо микробиологического окисления, может быть получен химическим путем - дегидрированием 1,2-бутандиола над окисью меди при 180 С 2) или гидролизом 1-хлор-бутанона 3 с выходом 45-50. Выход (Я) 2-(8) - с(,-метилбензиламино)-1- -бутанола составляет 34-40. К недостаткам этого способа можно отнести проведение селективного окисления: микробиологическим путем, свяэанное с громоздкостью аппаратуры, длительностью процедуры (несколько дней),применение специфических редгентойи условий,Более приемлемым является способ получения (Я)2-(8) - с(.-метилбензиламино) -1-бутанола, основанный на ал- килировании (-) - с(.-метилбензиламина (+)-амидом Д.-броммасляной кислоты с последующими этерификацией и восстановлением получаемого с(,-метилбензиламиномасляного эфира с помощью комплексных гидридов металлов, напри мер Ь 1 А 1 Н или НаВН 44)Все промежу.фточные соединения, получаемые на различных стадиях данного способа, содержат два асимметрических атома углерода, что указывает на существование двух диастереоизомерных форм этих соединений, разделение которых может быть в принципе осуществлено на различных стадиях. Общий выход целевого продукта, считая на (+)-амидс(.-броммасляной кислоты, составляет л 40-42. Однако и этот способ имеет ряд существенных недостатков, основными из которых являются многостадийность, применение таких взрыво- и огнеопасных веществ, как гидриды659564 металлов, относительно низкий выход целевого продукта.Целью настоящего изобретения является упрощение процесса и повышение выхода целевого продукта, Поставленная цель достигается за счет того, что (8) (-) - о(-метилбензиламин под вергают взаимодействию с 1-бром- -окси,2-бутадиеном При температуре 60-80 С с последующим каталитическим гидрированием образующегося (Н)(Я)2-(Я)- с(.-метилбензиламино в . 10 -3-бутин-ола и обработкой полученного продукта минеральной кислотой. Согласно изобретению, описывается способ получения (8)2-(8) - о( -метил-бензиламино-бутанола, заключающийся в том, что (8)(-) - а(;метилбензиламин подвергают взаимодействию с 1-бром-окси,2-бутадиеном при температуре 60-800 С в течение 10-20 ч 20 в присутствии акцептора выделяющейся бромистоводородной кислоты. В качестве акцептора используют триэтиламин или исходный (Я)(-) - о( -метилбензиламин, взятый в избытке и возвращаемый из реакционной смеси после ее ,обработки в. неизменном виде., Промежуточный ацетиленовый продукт выделяют известными приемами в виде диастереомерной смеси (Н) (8) 2 -(8)- -метилбензиламино-З-бутин-олов.30 Этот промежуточный продукт подвергают каталитическому гидрированию в присутствии обычных катализаторов гидрирования, таких как 5 .Рй/С или ,его смесь с 10 Вц/С в абсолютном 36 спирте. В этих условиях протекает лишь селективное восстановление тройной связи с образованием диастереомернс)й смеси (8)(Я) - и (К )(8)-2- -.( -метилбензиламино) -1-бутанола, 40 причем для этой цели можно использовать неочищенный промежуточный ацетиленовый продукт. Выделение целевого продукта (8)2-(8)- о(.- метилбензиламино-бутанола, проводят путем 45 кристаллизации диастереомерных солей, легко образующихся при действии минеральных кислот, например соляной кислоты или бромистоводородной кислоты, в органических растворителях - этилацетате или смеси ацетона с эфиром (5:,1). Выход целевого продукта составляет 52-.58Исходный 1-бром-окси,2-бутадиен получают из продуктов бромирования винилацетилена путем простых операций ацетилирования и омыления по известной методике, не требующей применения.специальной технической аппаратуры и специальных методов очистки. 60П р ы м е р 1. Получение (8) 2- -(8) - сС -метилбензиламино -1-бутанола.а. Получение (В)(8):2- )(8)- о(.-ме; тилбензиламино-З-бутий-слов. 4Раствор 1,5 г (0,01 моля ) 1-бром- -4-окси,2-бутадиена и 6,0 г (2,5- -3-кратный избыток) (-) - о( -метилбензиламина нагревают на водяной бане при 60-65 С в течение 12-14 ч до полного исчезновения в реакционной смеси исходного 1-бром-окси- -1,2-бутадиена (контроль по ГЖХ), К смеси добавляют 20 мл 2 н. НС 1, нейтральные примеси экстрагируют СЫС 1, а кислотную часть упаривают наполовину, при охлаждении медленно добавляют 40-ныР водный раствор НаОН и энергично суспендируют (Зх 40 мл) с СН С 1 . Отгоняют растворитель, затем йри 8-10 мм отгоняют избыток (-) - о(,-метилбензиламийа, 4,1 г ( 85), Остаток выдерживают. при 80-100 С в вакууме при 1-2 мм рт.ст. для удаления остаточных летучих веществ. Получают 1,54 г (81) изомерной смеси (В- и. 8-форм)2-( о(,- -метилбензиламино)-З-,бутин-ола. Содержание основного продукта, по данным капиллярной ГЖХ, составляет не менее 92-94 при соотношении стереоизомеров Н- и Я-форм 56:44 (стек лянная колонка, с 1 0,30 мм, Я 30 м, с жидкой Фазой - полиэтиленгликолем ,20000, температура 140 ОС). При перегонке в вакууме продукт частично разлагается. Т. кип. 92- 100 С/0,5-1 мм,д . - 106 о( с2,5, СНЗОН).Найдено,: С 75,92; Н 8,12; И 7,58;С 12 Н 15 МоВычислено,: С 76,15; Н 7,99; В 7,40.б, Получение (8)2.(Б) - с(,-метилбензиламино -1-бутанола.Раствор 5,5 г изомерной смеси 2- в ( с(.-метилбензиламино)-З-бутин-ола без дополнительной очистки в 60 мл этилового спирта в присутствии 0,4 г 5 Р 4/С гидрируют при комнатной температуре. После поглощения 1300 мл Нгидрирование полностью прекращается ( в течение 5 - б ч). Катализатор, отфильтровывают, растворитель выпаривают и остаток перегоняют в вакууме. Получают 4,8 г (выход 86) смеси Н- и Я-форм 2-( о(.-метилбензиламино) "1" -бутанола, т,кип. 92-96 фС/0,5 мм, По данным ИК-спектра и ПМГ-анализа, продукт не содержит кратных связей.Для разделения 4,8 г полученной выше стереоизомерной смеси. смешивают с 20 мл 47-ной НВг, умеренно нагревают и упаривают досуха. Разбавляют ацетоном, твердый бромгидрат основания отфильтровывают (5,4 г) и дважды перекристаллизовывают из смеси ацето" на с эфиром (5:1) или (этилацетатом., Получают 2,9 г (выход 76 в пересчете на (В)(8) -смесь) бромгидрата (Я) 2- -(8)- с(,-метилбейэиламино-бутанола, т.пл. 186-187 ОС,. а(.-22 бос 2 5, СН ОН) .6595 формула изобретения Составитель М.ПлужновТехред М. Петко Корректор Н.Стец Редактор В.Минасбекова Заказ 2114/4 Тираж 512 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д.4/5филиал ППП Патент, г.ужгород, уд. Проектная, 4 Найдено,; С 52,38) Н 7,31) Ю 5,2;Вг 29,4С,ц Н 19 00 НВг,Вычислено,: С 52,56; Н 7,35,0 5,1) Вг 29,14.Для получения свободного основаниярастворяют 2,9 г бромгидрата в 5 мл 5воды и поцщелачивают концентрированнымраствором НаОН, освободившееся основание амина экстрагируют .Зх 30 мя СНС 1 д,сушат и получают 19,6 г оптически чистого (8) 2-(Я)- а(,-метилбенэиламино)- р-1-бутанола а(.)ЗЗ -54,6 (с 2,5,СНОН). Общий выход составляет 58 врасчете на взятый А"бромалленовыйспирт.П р и м е р 2. Получение (Я) 2(8)-Г -метилбензиламино-бутанола.Раствор 1,21 г (0,01 моля) (-)-с(.-метилбенэиламина, 4,5 г (2,5-3-кратный избыток) 1-бром-окси,2-бутадиена, 2,0 г (0,02 моля) триэтиламинанагревают при 80 С я течение 15-18 чдо полного исчезновения в реакционнойсмеси исходного с(, -метилбензиламина(контроль по ГЖХ) .Реакционную смесь разбавляют 40 мл 25бензола и экстрагируют Зх 30 мл 2 н.соляной кислотой. Нейтральный слой сушат Мя 804 и выделяют 2,4 г (.м 80)исходного бромалленового спирта. Кис-лотную часть насыщают поташом, экстрагируют бензолом и после отгонкиРастворителя и выдерживания в вакуумепри 1"2 мм при нагревании получают146 г (77) смеси К- и 8-Форм2-( С(,-метилбензиламино)-З-бутин-ола.ЗЮДля гидрирования 1,4 г этой смесив 2 б мл абсолют(е;о этилового спирта вприсутствии 0,2 г катализатора 9,5Кц и 0,5 Рй на угле встряхивают ватмосфере Н при комнатной температу 64 6ре в течение 2,5 ч до исчерпывающего гидрирования тройной связи (контрольпо ГЖХ) и получают 1,2 г (выход 85) смеси стереоизомерных форм 2-(Ф;метилбенэиламино)-1-бутанола, из которой по методике примера 1 выделяют 0,53 г оптически активного основания (8) 2- с(,-метилбензиламино-бутанола. Общий выход составляет 52 в расчете на взятый (8)(-) - с(,-метилбензиламин,Способ получения (8)2-(8) - о(.- -метилбензиламино)-1-бутанола иэ (8)(-)- а(.-метилбензиламина, о т л и- ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта, (8) (;3-о(,-метилбензиламин подвергают взаимодействию с 1-бром-окси,2-бутадиеном при температуре 60-80 фС с последующим каталитическим гидрированием образующегося (К)(Я)2-(Я) - а(. -метилбензиламино)-3-бутин-ола иобработкой полученного продукта минеральной кис- лотой. Источники информации, принятыево внимание при экспертизе 1. Патент Швейцарии У 502300.кл, С 07 С 91/04, 1971. 2. Керре И. Этинилирование,Апп.",1955, ЯЖ с.68. 3. Данилов С.Н., Тихомирова Б.С.Оксикетоны с первичной спиртовойгруппой.ЖОХ , 1954, 2 Я, с.458.4. Патент СССР У 305647,кл С 07 С 91/06, 04.06.71.