Гидрохлорид 1, 2-диметил-4а(4-оксибутанонил-1)-транс декоагидрохинолола-4, проявляющий противоартмическую активность, и способ его получения

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИ ЕТЕДЬСТВУ Союз Советских Социалистических Республик(51)М. Кл. С 07 О 215/16В б 1 К 31/47 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(72) Авторы изобретения Институт биоорганической химии АН Белорусской ССР и Минский государственный медицинский институт(54) ГИДРОХЛОРИД 1, 2 Е-ДИМЕТИЛА-(4-ОКСИБУТАНОНИЛ)-ТРАНС-ДЕКАГИДРОХИНОЛОЛ 3-4, ПРОЯВЛЯЮЩИЙПРОТИВОАРИТМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬт И СПОСОБЕГО ПОЛУЧЕНИЯ ОИ С=ОСН 2Н 2Изобретение относится к синтезу новых биологически активных,соединений, а именно гидрохлорида 1,2 е-диметила-(4-оксибутанонил) - -транс-декагидрохинололаформулыС 01 НфКн,б СН 2 ОК проявляющего . противоаритмическую активность, и к способу его получения.Предлагаемое соединение, его свойства и способ получения в литературе не описаны.Известны производные декагидроизохинолина с эфирной или амидной группой в положении 5 илн 8 13 и.21 и эфиры 1-4-(4-фторфенил) -4-оксо бутил-окси-транс-декгидрохинолнна 3), проявляющие противоаритмическую активность. Однако эти соединения не являютсяближайшими структурными аналогамипредлагаемого соединения. Производные декагидрохинолина, имеюшИе вположении 4 в качестве заместителейгидроксильную.группу и радикалыСН-СН, СОСНз, действуют непродолжительно или более токсичны 4, чем 10 известные противоаритмические средства. Цель изобретения - расширениеассортимента средств воздействияна живой организм.15 Предлагается гидрохлорид 1,2 е-диметила-(4-оксибутанонил) -транс-декагидрохинололаФормулы(Ш) вышеуказанного гидрохлоридаФормулы (1), заключается вб взаимодействии 1,2 е-диметила-винилэтил-транс-декагидрохинолола- 30 Формлыпри с водой в среде разбавленной серной цкислоты при нагревании в присутствиисернокислой ртути в качестве катализатора с выделением целевого продукта в форме гидрохлорида,Процесс целесообразно вести60-70 С.П р и м е р 1. Гидрохлорид 1,2 е 1-4; 5 г (0,016 моль) сернокислойртути и 3 мл (0,056 моль) концентрированной серной кислоты в 45 мл водыперемешивают при нагревании, предпочтительно при 60-70 фС в течение 2512 ч. Затем катализатор отфильтровывают, а в реакционную массу, предварительно охлажденную до .ОфС, вливают .небольшими порциями предпочтительно 250-ный водный раствор ам- умиака. Всплывшее основание экстрагируют серным эфиром, После высушивания над сернокислым магнием и удаления растворителя получают 3 г смесипродуктов реакции, при хроматографи- З 5ровании которой в тонком слое окиси:алюминия смесью хлороформ - этанолв соотношении 1:0,1 обнаруживают двапятна (В 0,16 и 0,46) . Хроматографированием смеси на колонке (А 120второй степени активности, элюентсерный эфир) и последующей кристаллиЗацией из ацетона выделяют 0,47 г; Данные ПИР-спектра (с применениемдвойного гомоядерного резонанса) позвОлйет строго установить структурубоковой цепи основания Ш.Для получения гидрохлорида 1,2 е-диметил а- (4-о кси бут анонил) --транс-декагидрохинолола0,5 госнования Ш растворяют в абсолютированном. серном эфире, фильтруют, добавляют насыщенный эфирный растворхлористого водорода до рН 5-6, осадок проьывают 3-4 порциями эфираормула изобретения Юф Ф1.Гидрохлорид 1,2 е-диметила(4- -оксибутанонил) -транс-декагидрохинололаформулы С 1 Н С СНгП 1 гОцгОН проявляющий противоаритмическуюакти вн ост ь,2. Способ получения соединенияпо п.1, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что 1,2 е-диметила-винилэтинил-транс-декагидрохинололподвергают взаимодействию с водойв среде разбавленной серной кислотыпри нагревании и в присутствии сериокислой ртути в качестве катализатора с обработкой полученного основания хлористым водородом.3. Способ по пп.1 и 2 о т л ию щ и й с я тем, что процессут при 60-70 С,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. ИаСМзоп 1.И. Оие 1 йпег В,С.фТЬе 81 егеосЬев 1 згу ой,.5-зиЬс 1 ЫцСеб ОесаЬуйго 1 зоди 1 по 21 пее апб 1 Ье 1Апй 1 аггЬуг.Ьвс Ас 1 чу", 1. оЙ ч а вед(по 20 мл) и высушивают в вакууме.Выход О, 52 г (92 ) .Экспериментальное изучение противоаритмической активности гидрохлорида1,2 е-диметила-(4-оксибутанонил)-транс-декагидрохинололапроводятв сравнении с эталонным препаратомхинидином, не имеющим с ним структурного сходства, но близким по типуфармакологического действия. Установлено, что гидрохлорид 1,2 е-диметила-(4-оксибутанонил)-трансдекагидрохинололав дозе 8-10 мг/кгобладает защитным эффектом у 50-60животных по модели хлорида кальция,и.е, имеет в 2 раза более высокуЮактивность и в 4 раза большую широту Фармакологического действия, чемхинидин. Указанное соединение увеличивает аритмогенную дозу аконитина до32 мкг/кг по сравнению с 21 мкг/кг вконтроле.Его токсичность (350 мг/кг)в 2 раза ниже токсичности хинидина.Таким образом, гидрохлорид 1 2 е-димеУтила- (4-оксибутанонил) -транс-декагидрохинололаотносится к новомубиологически активному соединению,которое расширяет ассортиментсредств возможности воздействияна Функции биологических систем,6019 37 Составитель Г,жуковаТехред М,Петко Корреткор В.Синицкая Редак тор Л, Письман Заказ 10034/3 Тираж 495 Подписное ЦНИИПИ Государственного ксиитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, М, Раушская наб., д. 4/5филиал. ППП фПатентг, Ужгорсд, ул. Проектная, 4 Мес 1 с 1 па 1 СЬев 1 вСгу, 1968, 11,5,р,997,2. МаЮ 1 воп 1.Я., Мощап Р.Н,фБупЮев 1 в, БСегеоспев 1 вСгу апдАпй 1 аггпуЮЙ 1 с Асс 1 чЫу оЕ Бове8-БцЬв 111 цсей Ресайуйго 1 водц 1 по 11 певф, 1. оГ МеЖс 1 па 1 СЬею 1 вСгу,1974, 17, 11, р.1136,3. Патент ФРГ 9 2257397,кл. С 07 й 33/02, 1973,4, Прихожий С.С. и др. Влияниепроизводных декагидрохинолина насердечную деятельность при экспе 5 риментальных аритмиях, Тезисы 1 уВсесоюзного съезда Фармакологов,Л., 1976, с.169.