Способ получения адриамицинов

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАЕН 1 У Союз Советских Социалистицеских Республик(33) Великобритания Государстаеннь 1 й квинтет Совета Мнннстров СССР оо делам нзооретеннй н открытнй(Италия) 72) Авторы изобретения арко и Серджо Пенко,Иностранная фирма Сочиета фармасьютичи Итал(71) Заявите 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕН РИАМИЦИН Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков ряда адриамицина,Способ согласно изобретению основан на известной реакции Кенигса-Кнорре 11, что позволяет получать как известный ранее ад риамицин, так и его с -и г 6 -эпимеры, а также 4-эпиадриамицин, которые обладают более высокой биологической активностью, чем адриамицин.Предлагаемый способ получения а цинов общей формулыОБ где Й - атом водоада или оксигруппа;К - оксигрупп.з или атом водорода соответственно в том, что производное адриамицинона формулы ОСЕ дриами ОФН Очподвергают воздействхара формулы(1) производ й формулы и с 06ей аномерного це и в при молек тствии бро лярного ситикозидов, у кой 0,1 н.р 0,1 н.раство ащитные гр мида ртути, окиси рту а с образованием заш которых последовате аствором гидроокиси ром соляной кислоты уппировки с последую евных глобработПрим ж онил дау ном35 мл хлор окиси ртути е р 2, В раствор 0,7 г пиоксицинона общей формулы .11 в стого метижена вносят 1,4 г 0,35 г бромида ртути и избывыделением целевых продуктов в виде смеси их Ы -и ф -аномеров или в виде индивидуальных оС =или Р -аномеров.Производное апривмицинона формулы И 1 получают слепующим образом.51 г адриамицинона в смеси 10 мл диоксана и 200 мл хлороформа обрабатывают 80 мл диметоксипропана и 0,17 г и-толуожсульфоновой кислоты, Смесь оставляют на 24 час при комнатной температуре. Затем прибавляют к ней 0,34 г бикарбоната натрия и перемешивают 5 мин. Далее органический слой несколько раз промывают водой, высушивают над сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении, Из остатка хроматографией на колонке с кремниевой кислотой в системе хлороформ- ацетон (10:1) выделяют искоМый 9-дезаце -1тиж-( 2 -2-дийетил-метокси-диоксоло-, нил)-дауномицинон обшей формулы 1 П, Строео ние этого соединения подтверждено данными ИК-, ЯМР-и масс-спектров.П р и м е р 1. В раствор 40 мг диоксолонилдауномицинона общей формулы П в 3 мл хлористого метилена вносят 80 мг окиф си ртути, 20 мг бромипа ртути и молекулярные сита (3 А, Мери)Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 час, затем добавляют к ней 40 мг гексозы(1 Уа) а после перемешивания в течение 2 час ввоцят дополнительное количество (40 мг) соединения 1 Уа, Далее смесь перемешивают6 час, добавляют к ней 20 мл хлороформа и суспензию фильтруют, .фильтрат упаривают, при пониженном давлении, остаток растворя ют в О, 1 н.растворе ги дроокиси натрия ( 1 5 мл ), выдерживают при комнатной температуре 30 мин, а затем поводят рН до 8,4 при помощи 0,1 н.водного раствора соляной кислоты, Водный раствор несколько раз экстрагируют хлороформом, объединенные экстракты высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают. Остаток р."творяют в 0,1 н,.водном растворе соляной кислоты (20 мл) и выдерживают при комнат 45 ной температуре 24 час, после чего добавляют равный объем хлороформа, доводят рН до 8,4 добавлением 0,1 н,водного раствора гидроокиси натрия. Целевой продукт, представляющий собой смесь и М ф -аномеров Я адриамицина, выпеляют из хлороформной фазы (общий выхоп 80%), После упвривания раствора до объема 0,5 мл и добавления капли разбавленного метанольного раствора соляной кислоты получают адриамицин в виде фф кристаллического гидрохлоридв.4ток молекулярного сито (3 Л, Мерк), Смесь перемешивают при комнатной температуре и соответственно через 1 и 3 час вводят гек-. созу ( Р в,) (по 0,35 г), после чего переме-. шивают в течение ночи и добавляют 50 мж хлороформа.Раствор, полученный после фильтрования реакционной смеси, упаривают в вакууме, остаток растворяют в смеси 50 мж 0,1 н,раствора гидроокиси натрия и 10 мл ацетона и выдерживают 30 мин жри комнатной температуре, затем доводят рН среды до 8,4 при помощи разбавленного водного раствора соляной кислоты и раствор несколько рвз экстрагируют хлороформом, Объединенные зкстрактв высушивают нац безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают, Остаток растворяют в 50 мл 0,1 н.водного раст-. вора соляной кислоты и выдерживают 36 час при комнатной температуре, Кислый раствор экстрагируют хлороформом, после чегопри перемешивании и в присутствии 50 мл хлороформа довоцят рН до 8,6 путем медленно= го добавления 0,1 н.водного раствора гидро- окиси натрияПалее органическую фазу отделяют, высушивают над безвоцным сульфатом натрия и упвриввют до объема 10 мл, При осторожном приливании метвнольного раствора хлористого водорода образуется красный осацок, который собирают, промывают эфиром и высушивают. Получают 220 мг гидро-. - хлорида 4-эпивдриамицинв в виде смери и 8 -аномеров (в соотношении 70: :30), которые разделяют при помощи хроматографии на кремниевой кислоте. формула изобретения Способ получения адривмицинов обшей формулыО ОнО 1Он1 нзО О ОН Ов где Й - группа общей формуль И с;или,б -конфигурацией аномерного центра%Ну- атом водорода- оксигруппа илиенно,отлич ижи оксигрупп атом водоро аюшийс инона форму ответс что производное априам583763 в присутствии бромида ртути, окиси ртути и молекулярного сита с образованием защищенных гликозидов, у которых последовательной обработкой 0,1 н,раствором гипроокиси натрия и 0,1 н.раствором соляной кислоты снимают защитные группировки с последующим выделением целевых продуктов в виде смеси их-и,В -аномеров или в виде индивидуальных о -или 3 -аномеров.Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:1. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. М"Мир, 1970, с, 187. ф Ж 3 Сн подвергают вз сахара формул мод ию с производнь жн 106 Составитель Б, Чернов Бородкина Техред 3, Фанта Корректор Седакт Подписноеета Совета Министровний и открытийРаушская набд, 4/5 Тираж 553ственного комиделам изобретМосква, Ж-З 5,4155/20НИИПИ Госу 113035 Патентф, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 лиат