Способ выделения -изомера 2(6-метокси-2-нафтил)-пропионовой кислоты из его смеси

(32) 21.04.711.04,7 (33) С 1 ИА Государственный номнт Совета Министров ССС по делам изобретений и отнрытий(72) Автор изобретени Иностранная фирма.Синтекс Корпорейшн"(71) Заявител ША) 4) СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ о - ИЗОМЕРА 2 - (6 - МЕТОКСИ - 2 - НАФТ ПРОПИОНОВОИ КИСЛОТЫ ИЗ ЕГО СМЕСИ С г - ИЗОМЕРОМ иммония, ом кон. створиВ мета кальция и магния, Выбор неорганическ кретном случае защ теля, используемог нольных растворахгидроокись ка гия кись ажд о основания сит от органического для кристаллизациииспользуют нреимущ твенно Изобретение относится к усовершенствованию способа выделения д-изомера 2- (6 - метокси - 2.-нвфтил) - пропионовой кислоты из его смеси с т-изомером.Известен способ выделения д-изомера 2 - (6- метокси - 2. нафтил) - пропионовой кислоты из его смеси с Г-изомером с помощью цинкгуанидина путем многократной кристаллизации из инертного органического растворителя - низшего алифатияеского спирта, например метанола.Однако известный способ характеризуется малой производительностью и усложненным осуществлением процесса, поскольку он основан на многократной кристаллизации. Эта операция в свою очередь является длительной во времени и требует большого расхода растворителя.С целью прощения процесса по предлагаемому способу кристаллизацию ведут в присутствии неорганического основания с РКс 8, преимущественно гидроокиси калия, с последующим выделением целевого продукта известными приемами.В качестве инср пин о органического растворителя используют преимущественно метанол, Выделение целевого пролукта целесообразно вести обра. боткой сопи цинк 1 уанилнс: соляной кислотой. Желательно, чтобы смесь содержала приблиз тельно одинаковые молярные количества 2 - (6- -метокси . 2 . нафтил) - пропионовой кислоты и основания, включая как цинкгуанидин, так и неорганическое основание, Молярное соотношение цинкгуанидина и неорганического основания составляет 2:3 - 3:2, преимущественно 1:1, При более низких молярных соотношениях цинкгуанидина и неорганического основания качество получающего. ся продукта не ухудшается, но количественный выход резко снижается. При более высоких молярных соотношениях цинкгуанидина и неорганического основания количественный выход удовлетворителен, но ка тество снижается.В качестве неорганического основания по предлагаемому способу могут быть использованьФ гид. роокиси и карбонаты щелочных металлов, например гидроокиси и карбонаты калия, натрия и лития, гидроокиси щелочноземельных металлов, например1 О 1 б В качестве инертного органического раствори.тели используют любой органический растворитель, в котором соль цинкгуанидина и -нзомера 2 - (6 .-метокси . 2 - нафтил) . пропионовой кислоты хорошо растворяются. Примерами таких раствори. телей являются: ацетон, ацетилацетон, адипонитрил, бензонитрил, бензиловый спирт, бензилмеркаптан, бутиловый спирт, каприловый спир, диацетоновый спирт, моно- и ди(низший) алкил, эфиры этиленгликоля и диэтиленгликоль, этанол, метанол, и. про. панол, иэо-пропанол,этиленгликоль, 1,2-пропиленгликоль, 1,3- пропиленгликоль, 2.этилгексанол, диметилсульфоксид, сульфоны, диметилформамид, М-метилпирролидинон, формамид, фурфуриловый спирт, глицерин, иэоамиловый спирт, иэоамилсуль. фид, изобутилмеркаптан, дибутокситетраэтиленгликоль, пиридин, триметиленгликоль, диоксан, диметилацетамид и т,д, Преимущественно используют полярные, но не кислотные или сильно основные растворнтели.Таким образом, разделение путем кристаллизации достигается при.смешении д- и ь-изомеров 2- "(б . метокси . 2. нафтил) . пропионовых кислот,инертного органического растворителя, преиму. щественно метанола, в котором соль цинкгуаниди. на и 1-изомера 2 - (б - метокси . 2 - нафтил)- пропионовой кислоты более растворима, чем соль цинкгуаницина и д-иэомера 2 - (6 - метоксн. 2- -нафтил) . пропионовой кислоты, и неорганического основания, имеющего основность.рК больше 8; преимущественно гидроокиси калия, при этом растворимость в инертном органическом растворителе солей д. и 1.иэомеров 2- (6- метокси. нафтил)- . лропионовой кислоты и названного неорганического основания больше, чем растворимость солей цинкгуанидина и д- и г-изомеров 2. (б - метокси- "2 . нафтил) - пропионовой кислоты. В этом случае образуется суспензия, главным образом, соли цинк. гуанидина и д-изомера 2 - (б - метокси - 2- -нафтил) - пропионовой кислоты в почти насьпценном раствбре других компонентов. Далее смесь охлаждают и кристаллизованные соли отделяют. Продолжительное охлажцение влечет дальнейшую кристаллизацию растворенных солей. Желательно при охлаждении вводить в раствор для зародышеобразования небольшое количество соли цинкгуанидина и д-изомера 2 - (6 - метокси - 2- -щфтил) - пропионовой кислоты, поскольку это обеспечивает хорошее разделение и высокий выход соли 6 иэомера.Наальная и конечная температуры растворителя подбираются, главным образом, исходя из практических соображений, пока повышение температуры не повлечет существенного разложения других компонентов. Например, смесь может иметь начальную температуру от 50 до 100 С и может быть охлаждена до конечной температуры, ниже начальной, т.е, менее 40 С, преимущественно до 35 С, Разница температур существенна для обеспечения высокого выхода кристаллического продукта. Кристаллиэующаяся смесь поддерживается при Ьолее низких температурах до тех пор, пока кристал.лизация не закончится (обычно более 15 мин ипредпочтительно около 0,5 ч) . Кристаллы отделяютсяот смеси, например, фильтрованием.Качество разделения (процентное содержаниед.изомера в целевом продукте) можно повыситьпутем перекристаллизации полученных кристаллических продуктов из тех же растворителей; что ипервоначальная кристаллизация, нли из других растворителей; процесс перекристаллизации прово.дится обычно указанным способом,Соединенные матричные растворы с каждойстадии кристаллизации могут быть вновь использованы. В зависимости от требуемой степени чистотыпродукта можно провести процесс перекристаллизации один или несколько раз.Образовавшаяся соль обрабатывается любойорганической или минеральной кислотой, не разрушающей продукта, с образованием 2 - (6- метокси. нафтил) - пропионовой кислоты, обогащеннойд-изомером.Обработка цинкгуанидиновой соли может бытьосуществлена также с помощью сильного основания,ншример гидроокиси калия, или любого сильногооснования, имеющего число рК больше 10, с последующим подкислением, например, соляной кис.лотой, в результате чего образуется д-нэомер 2- (6. метокси - 2 - афтил) - пропионовой кислоты. При проведения. такой обработки, например, в смеси, вода - метанол в соотношении 3:1 при комнатной температуре продукт легко отфильтро. вывается, Предлагаемый способ; предусматривающий использованиепреимущественно гидроокиси калия, позволяет существенно увеличить концентрацию ди Ф-изомеров 2 - (б - метокси - 2 - нафтил) пропионовой кислоты, загружаемой в реакционную емкость, что позволяет использовать большее количество сырья в расчете на реакционный аппарат определенного размера, что в свою очередь означает снижение себестоимости получаемого продукта, Кроме того, при использовании калия требуется только одна шламовая смесь д- и -изомеров 2. (6- - метокси - 2 . настил) - пропионовой кислоты в метаноле для получения соли цинкгуанидина, имеющей удовлетворительное значение величины угла оптического вращения (свободная кислота), т.е солевая смесь достаточно обогащена солью цинк. гуанидина и с 1.изомера 2 . (6 . метокси . 2-нафтил) - пропионовой кислоты; требуется прове. дение только одной дополнительной перекристаллизации из метанола, чтобы получить чрезвычайно чистую соль, имеющую угол оптическо о вращения около бб (свободная кислота),П р и м е р 1, Готовят смесь добавлением в колбу емкостью 1 л 70 г (0,305 г мольсмеси д, 1- -изомеров 2 . (б - метокси - 2 - нафтил) пропионовой кислоты, 44 г (0,150. мю,) цинк. гуанидина, 8,67 г (0,155 г моль) гц.ни 1;нси калия и 220 мл метанола. Все ингредиенты перемешивают и смесь нагревают с обратным холодильникомв течение 4 ч. Затем смесь постепенно (в течение5 ч) охлаждают до 25 С и поддерживают при этойтемпературе следующие 12 ч. Образовавшуюся суспензию затем отфильтровывают, соли промывают100 мл метанола и высушивают при 50 - 55 С,Выход соли цинкгуанидина и д. изомера 2(6"метокси - 2 . нафтил) . пропионовой кислотысоставляет 90%. 10а = 57 - 58 (свободная кислота),РП р и м е р 2. 65 г цинкгуанидиновой солид.изомера 2 (6 метокси 2 . нафтил)пропионовой кислоты (а = 58,8 , свободнаякислота) смешивают с 195 мл метанола, смесьперемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, Раствор охлаждают до 25 С втечение 5 ч и фильтруют. Фильтрат промывают30 мл метанола, нагретого до температуры 25 С, ивысушивают при 45 - 50 С. 3)Выход цинкгуанидиновой соли с 1.изомера 2 - (6 метокси . 2 . нафтил) - пропионовой кислотысоставляет 95,2%.а = 66,1 (свободная кислота),ЪП р и м е р 3. 61,8 г цинкгуанидиновой соли, 25полученной по примеру 2, смешивают с 450 млэтилацетата и 300 мл разбавленной соляной кислоты (соотношение воды и НС 0 5:1). Затем отфильт.ровывают слой этилацетата иэтилацетат заменяютизопропанолом путем введения все возрастающего ЭОколичества изопропанола во время перегонки, Продукт сМешивают с водой, охлаждают до 20 С,фильтруют и остаток промывают водой.При этом образуется б-изомер 2 - (6 - метокси .-2- нафтил) - пропионовой кислоты. а = 66,135П р и м е р 4. В реактор соответствующегоразмера, содержащий гицроокись калия (61,8 кг),растворенную в метаноле (1557 л), помещаютсмесь с- и 6-изомеров 2- (6- метокси - 2- нафтил)- пропионовой кислоты (500 кг) при постоянном 40перемешивании. Добавляют цинкгуанидин (315 кг)и смесь нагревают с обратным холодильникомприблизительно в течение 4 ч. После охлаждения соскоростью 8 С/час до 25 - 30 С и вызревании втечение 5 ч смесь фильтруют и отфильтрованный 45осадок промывают метанолом (1418 л). Влажныйотфильтровашый осадок помещают в метанол(1444 л) во второй реактор соответствующих размеров и нагревают с обратным холодильником втечение 4 ч. После охлаждения со скоростью 8 С/час 50до 25 - 30 С смесь фильтруют и остаток (д-цинкгуа.нидиновая соль) промывают метанолом (450 л) .Выход цинкгуанидиновой соли б-изомера 2 - (6метокси - 2 . нафтил) - пропионовой кислоты(с 1.цинкгуанидиновая соль) составляет 86 - 92%; 55П р и м е р 5. В реактор соответствующегоразмера, содержащий гидроокись калия (54 кг),растворенную в метаноле (730 л), загружают влажный остаток с 1-цинкгуанидиповой соли (455 кг),полученной по примеру.1. Послс псремешивания в 60 6гечение 20 мин при 20 - 25 С в атмосфере азота, добавляют воду (2080 л), и перемешивание продолжают следующие 2 ч. Выпавший в осадок цинкгуанидин отфильтровывают и промывают водой. Соединенные фильтрат и промывная вода экстрагируют хлороформом (ЗХ 416 т 1), Затем водный спой подкисляют соляной кислотой (125 кг) в воде(794 л) и нагреваютдо 35 - .40 С для удаления хлороформа. Смесь охлаждают до 25 С, она вызревает в течение 1 ч, после чего д.изомер 2. (. метокси - 2- нафтил) . пропионовой кислоты отфильтровывают и промывают водой.П р и м е рб, Ацетон (2000 л), влажный остаток д-. изомера 2- (6. метокси, . 2 . нафтил)- пропионовой кислоты по примеру 4 и активированный уголь (например, Оагдо 6=60) помещают в реактор соответствующих размеров и смесь перемешивают.в течение 5 мин. Смесь отфильтровыва. ют, а фильтрат промьвают ацетоном. Соединенные вместе отфильтрованный раствор и промывные воды перегоняют под вакуумом до объема 1000 л и охлаждают до 25 - 30 С. Вводят воду (3000 л), и смесь вызревает в течение 30 мин при 5 - 0 С. Выпавший в осадок д.изомер 2 - (6 - метокси - 2- -нафтил) - пропионовой кислоты отфильтровывают, промывают водой и высушивают при 45 - 50 С.Выход д-изомера 2 - (6 - метокси - 2 - нафтил)- . пропионовой кислоты составляет 34 - 38%.Формула изобретения1. Способ выделения д-изомера 2- (6 - метокси- нафтил) - пропионовой кислоты из его смеси сбензомером путем образования солей с цинкгуанидином и их кристаллизацией из инертного органического растворителя, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, сцелью упрощения процесса, кристаллизацию ведут вприсутствии неорганического основания с рК 8 споследующим выделением целевого продукта из.вестными приемами.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтов качестве неорганического основания используютгидроокись калия.3. Способ по и. 1, о т д и ч а ю щ и й с я тем, чтов качестве органического растворителя используютметанол.4, Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтопроцесс ведут при молярном соотношении цинк.гуанидина и неорганического основания, равном2:3 - 3:2.5. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтовьщеление целевого продукта ведут обработкойсоли цинкгуанидина органической или неорганичес.кой кислотой,6. Способ поп, 5,о тли ча ю щий с я тем,чтов качестве неорганической кислоты используютсоляную кислоту.7. Способ по пп. 1 - 4, ол и ч а ю щ и й с я тем,что выделение целевого пр:ю;. та ведут обработкойСоставитель Н. Садовникова Техред И. Асталоп Корректор С. Шекмар Редактор Т. Никольская Тираж 553 Подписное ПНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий13035, Москва, Ж - 35, Раушская набд. 4/5Заказ 2154/695 филиал ППП " Патент ", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 соли циикгуаащина сильным основанием при ком.наткой температуре в смеси вода . метанол, взятыхв соотношении 3:1, с последующим подкислениемполученного продукта. 8. Способ по п. 7, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве сильного основания используют 1 мдроокись калия. 9. Способ по п. 7, о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтоподкисление осуществляют с помощью солянойкислоты,Приоритет по признакам:21.04.72.по пп. 1-6,11.04.73,по пп, 7 - 9.