Способ получения гидрохлорида карнитина

О П И С А Н И Е оц 544 зввИЗОБРЕТЕН Ия Союз Советских Социалистицеских Республик(23) Приоритет 21) 2127884 2) 26.04,74 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий(45) Дат ли Иностранец Леандер Тенуд(72) Автор изобретения ностранная фирмЗаявит 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА КАРНИТИНА мет ств Изобретение относится к новому способуполучения гидрохлорида карнитина -2 - -триметиламмоний--оксимасляной кислоты,обладаю.пего ценными физиологическими ифармакологическими свойствами,5Изве оно несколько способов получениягидрохлорида карнитина. В частности, известен способ получения карнитина из ацетоуксусного эфира. При этом сначала бромированием получают бромацетоуксусный сложныйэфир, потом его при помощи боргидрида натрия переводят в сложный эфир-оксиброммасляной кислоты, затем подвергаютвзаимодействию с триметиламином и полученный продукт омыляют в гидрохлорид карнити-Ина, Выход целевого продукта незначителен(30%).Более предпочтительным является способ,в котором в качестве исходного веществаиспользуют эпихлоргидрин, Сначала эпихлоргидрин подвергают взаимодействию с трииламингидрохлоридом, продукт взаимодейия переводят в нитрилпроизводное при поМаСй или КСЙ и затем гидролизуютнитин; выход целевого продукта около 25 75%, Однако этот способ имеет существенные недостатки: продукты на всех стадиях выделяются, что заметно осложняет процесс получения целевого продукта, а также в синтезе используют цианиды щелочных металлов.Цель изобретения - упрощение процессаполучения гидрохлорида карнитина, устранениенедостатков известного способа, проведениепроцесса без выделения продуктов на промежуточных стадиях,Поедлагается способ получения гидрохлорида карнитина, заключающийся в том, чтоанилид-галогенацетоуксусной кислотыподвергают взаимодействию с триметиламином до получения анилидхлорида-триметиламмонийацетоуксусной кислоты, которыйзатем гидрируют в анилидхлорид-триметиламмоний--оксимасляной кислоты и последний действием водной соляной кислотыпереводят в гидрохлорид карнитина; процесспроводят в одном сосуде без выделения промежуточных продуктов; выход целевого продукта составляет 75-80%,Взаимодействие анилида-галогенацетоуксусной кислоты с триметиламином и гидри рование анилидхлорида ф -триметиламмонийацетоуксусной кислоты, обычно проводят в воде или в органическом растворителе или разбавителе, причем в качестве органическогорастворителя или разбавителя используют,например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, диметилформамид.В качестве исходного соединения анилидау-галогенацетоуксусной кислоты используют 10анилид у -бром- или у -хлорацетоуксусной кислоты, а также производные, такиекак метиланилид, диэтиланилид, бензиланилид-галогенацетсуксуснсй кислоты, предпочтительно используют анилид-хлорацетоуксусной кислоты,Гидрирование проводят при помощи Водорода в присутствии катализатора, таксгскак цггатина на активированном угле, никельРенея или рутений на активированнсм угле, ОВзаимодействие исходного соединения стриметиламином обычно проводят при 20 о70 С, Гидрирование же предпочтительно прооводят при температуре 0-50 С и давленииводорода 5-50 ат, 5П р и м е р 1, В 100-мл трехгорлойколбе снабженной магнитной мешалкой, термометром и обратным холодильником, перемешивают 12,82 г (59,97 ммоля) анилида-хлсрацетоуксусной кислоты в 30 мл мета, 30нола и растворяют 1 3,72 г (7 1, 95 ммсля )триметиламина, и в течение 6 час 30 мичоперемешивают при 50 С, Исходную смесьпереводят в автоклав с мешалкой и добавляют 1,3 г платины/активированного угля иостальные 160 мл метанола. При скоростивращения мешалки 750 об/мин и давлениио40 ат гидрируют в течение 6 час при 40 С,Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают, добавляют 30 мл воды и 20 млконцентрированной соляной кислоты и в тг- очение 3 час нагревают до 100 С, Смесьфильтруют и выпаривают досуха в одномоиспарителе при 80 С, После этого прибавляют 75 мл изопропанола и 75 мл этансла45и опять фильтруют. После выдерживания вохолодильнике в течение часа при 3-5 С отфильтровывают кристаллы, промывают изс. -пропанолом и высушивают в вакууме. Затем50очищают активированным углем в метаноле,причем получают гидрохлорид карнитина путем осаждения смесью этанола-изопропанола. Т.пл. 196,5-197, С. Выход 77,5%.Повторяют описанный способ, но берут5515,18 г анилида у -бромацетоуксусной кислоты.П р и м е р 2. Гидрохлорид карнитинаиз Й -метиланилида-хлорацетоуксуснойкислоты в воде.22,6 г (0,10 моля) Я -метиланилида у -хлсрацетоуксусной кислоты вводят в раствор из 7,09 г (0,12 моля) триметиламинаВ 60 мл дистиллированной воды и перемешггвают при комнатной температуре, причем исходный продукт растворяется в растворе. Через 6 час на тонкослойной пластинке появляется однородный продукт. Избыток триметиламина удаляют в роторном испарителе и реакционный раствор гидрируют в лабораторномавтоклаве над 2,4 г 5% платины/активированного угля с добавлением 150 мл дистиллированной воды в течение 6 час при 10 С идавлении водорода 10 ат. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют, добавляют 35 мл концентрированной солянойкислоты и гидролизуют В течение 3 час пригемпературе кипения, Раствор фильтруют иВыпариВают на рстсвэ.см 1 гспаоителе, ТверДЫЙ Сетат К ЦЕЭв.чСГ Иваго Г В 1 .з 0 МЛ ЭТансч," ггзи 0 5 С. и цгем идвэхлзамид М-метиланилииа раствсряГ.ся, и Гидрохлоридкариитига отфи: гьтрсвыва 1 ст,. Еристаллич дский продукт ъчеет. Т,пл 1 97-) 98,5 С иидентичен с соответствующей пробой, Выход составляет 82% пс отношению к И -метиггакилиду ", -хла раит е уксус и сй кислоты.П р и м е р 3 ., Гидрсхлсрид карнитинапз апилида Х .=хлсрацетсуксуснсй кислоты вВоде е качество вастворитсля.82 г (5 9 97 ммсля) агпгпида 1-хлссацетсуксуснсй кислоты добавляют к раствору из 4,25 г 71,95 ммоля) триметиламина г; мл дистиллирс-анной воды и переме.гцивают при комнатной температуре, причеманилид растворяется "эрез 5-6 час обнаруживают на тснкослойной пластинке присутствие анилидхлсрида-тоиметиламмснийацетоуксусной кислоте., Избыток триметиламинаудаляют В рстсрном испарителе и реакционный раствор гидрируют В автоклаве с мешаг-.кой над 1,3 г 5% платины/активированногоугля с добавлением еше 150 мл дистиллированной воды в течечие 6 час при 10 С иВодородном давлении 10 ат. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют, добавляют 2 Г) мл концентрированной солянойкислоты и нагревают до 100 С в течение3 час. Смесь фильтруют и упаривают досухаВ ротсрном исгарителе при 80 оС,Твердый остаток перемешивают в 60 млэтансла при 0-5 С, ггричем анилингидрохлоорид растворяется, и гидрохлорид карнитинаотфильтровывают. Продукт имеет т.пл. 198 с199 С и идентичен с соответствующей пробой. Выход составляет 84% по отношению канилиду у -хлсрацетсуксуснсй кислоты.Подобным образом можно Ггрименять вкачестве растворителя диметилформамид,ацетонитрил, диметилсульфоксид, бутансл ипропанол.Заказ 972/74 Тираж 553 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП фПатентф, г, Ужгород, ул. Проектная, 4 Формула изобретения 1. Способ получения гидрохлорида карнитина, о т л и ч а ю ш и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, анилид у -галогенацетоуксусной кислоты подвергают взаимодействию с триметиламином до полученчя анилидхлорида у -триметиламмонийацетоуксусной кислоты, который затем гидрируют в присутствии катализатора в анилидхлорид-триметиламмоний--оксимасляной кислоты и последний действием водной соляной кислоты гидролизуют.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю .ц и йс я тем, что взаимодействие исходного соединения с триметиламином и гидрирование проводят в органическом растворителе или разбавителе.3. Способ по и. 1, о т л и ч а ю - ш и й с я тем, что взаимодействие исходного соединения с триметиламином проводят при 20-70 оС 4. Способ по и, 1, о т л и ч а ю -ш и й с я тем, что гидрирование проводятв присутствии платины на активированномоугле при температуре 0-50 С и давленииводорода 5-50 ат.