Способ получения алкиловых эфиров -аспарагил-фенилаланина или их солей

Союз Советских Социалистических Республик(31) 412928 5,11.7 Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений и открытийЭФИРОВ сСО)"1 РИ СПОСОБ ПОЛУЧЕН АСПАРАГИЛ-ФЕ ИЯ АЛКИЛОВЬ емсп етиловокаМ Ав е оры 1 ераль Г 1 и Ба емуизобретения Изобретение относится к усовершенствованному способу получения алкиловых эфировс 6 --асцарагил- , -фенилаланина,Известен способ получения метилового эфира А - 1, -аспарагил. -фенилаланина, заключающийся во взаимодействии защищенногосложного дизфира аспарагиновой кислоты сметиловым эфиром фенилаланина с последуюшим удалением зашитных групп и выделеницелевого продукта. Недостатками этогоособа являются сложность получения дизфира аспарагиновой кислоты, а также использование нестойкого в свободном виде мго эфира фенилаланина.Целью изобретения является устранение 15указанных недостатков,Данная цель достигается тем, что вчестве исходного соединения используют-фенилаланином, удаляют защитную группу изполученного М -зашишенного с - 1, -аспарагил--фенилаланина, образующийся ив- , -аспарагил. -фенилаланин этерифицируют алканолом. 25 Способ заключается в том, что Я -зашишенный-аспарагиновый ангидрид подвергают взаимодействию с 1, -фенилаланином,ь образовавшемся М -зашищенном с)-аспарагил- )- -фенилаланине удаляют за)игитную группу, полученный сС - 1. -аспарггил, -фенилаланин этерифицируют алканолок 1 и выделяют целевой продукт в своб дн)к: ви;.,е или в виде соли,В качестве зашитной группы предпочтительно используют формильную группу, Реакцию М -зашишенного, -аспарагиновогоангидрида с 1. -фенилаланином предпочтительно проводить в органическом растворителе, таком как метилацетат, тетрагидрофуран, хлороформ и уксусная кислота при температуре не выше 60 оС, Образуюшуюся наэтой стадии К -форму отделяют кристаллизацией, а-форму подвергают гидролизупо-аспарагиновой кислоты и Ь -фенилаланина, Удаление защитной группы проводяткаталитическим гидрированием или предпочтительно кислотным гидролизом, Реакциюэтерификации предпочтительно проводят вбезводном органическом растворителе, такомкак алканол, тетрагидрофуран, хлороформ,бензол в кислой среде при температуре от-20 С до температуры кипения реакционнойомассы. Мольное соотношение алканол: с- ) -аспарагил- , -фенилаланин составляет 5от 0,5 до 50, предпочтительно от 1 до 10,П р и м е р 1 . Й -формил- о 6 - Ь -аспарагил- . -фенилаланин.В реакционный сосуд при 45-50 С в течение примерно 45 мин к смеси из 30 г(0,21 моля) й -формил- , -аспарагиновогоангидрида и 310 г ледяной уксусной кислотыдобавляют 34,6 г (0,21 моля) . -фенилаланина.Полученную смесь выдерживают при этой15температуре в течение 30 мин, а затем охлаждают до 25 оС. Полученный кристаллический продукт отфильтровывают и промывают50 г ледяной уксусной кислоты. Выход И20-кормил-сс --аспарагил- ), -фенилаланина составляет 40,5 г; т. пл. 180-182 С,П р и м е р 2, В реакционный сосуддобавляют 288 г (2,82 моля) уксусного ангидрида к 428 г 977 ной муравьиной кисло ты в течение 45 мин при 25 С и выдерживают смесь в течение 45 мин, затем добавляют 147 г (1,1 моля) , -аспарагиновойкислоты. Полученный раствор перемешиваютв течение примерно 3,5 час при 25 С. Некоторый избыток муравьиной кислоты удаляют фракционной перегонкой, Добавляют такоеколичество ледяной уксусной кислоты, чтобыдовести общее количество присутствующейуксусной кислоты до 972 г. В течение 45 минопри 50 С добавляют 174 г (1,05 моля)1. -фенилаланина. Полученную массу выдерживают при 50 С в течение 30 мин, а заотем охлаждают до 25 С, КристаллическийМ -формил- с - . -аспарагил- . -фенилаланин центрифугируют и промывают 200 смзледяной уксусной кислоты, Выход продукта173 г; т, пл. 182 184 С,П р и м е р 3. сС - (, -аспарагил- Ь-фенилаланин,45Смесь из 100 г (О 322 моля) И -формил- с - . -аспарагил- . -фенилаланина и59,7 г (0,607 моля) 37%-ного фНС 3 вз о392 см воды нагревают при 60 С в течение 4-5 час. Полученный раствор частичнонейтрализуют 32,6 г (0,41 моля) 50%Ма 08,а затем охлаждают до 20-25 С. Полученныйотвердый продукт собирают и промываютз о50 см холодной воды (5 С). Количествоизвлеченного с - Ь -аспарагил- Ь -фенил 55аланина, собранного вначале, составляет32,7 г.Смесь маточной жидкости и промывнойводы от первой ступени дополнительно нейтрализуют при 60 С 17,6 г (0,22 моля) 50% М аОН. Охлаждение реакционной массыдо 25 С, сбор образовавшегося твердого веозшества и промывка его 50 см холодной воды дают еше 45 г сБ - Ь -аспарагил, -фснилаланина, Обший выход сС - Ь -аспаригил 20--фенилаланина составляет 77,7 г,Щ ++ 30,2 С; с = 0,7; 75%-ная водная уксусная кислота.П р и м е р 4, Метиловый эфир сС-аспарагил- ), -фенилаланина.Раствор из 22,3 г сС - Ь -аспарагил- Ь-фенилаланина; 24,3 мл 3,76 Н. солянойкислоты в метаноле и 25 мл метанола переомешивают при 30 С в течение 1,5 час. После завершения реакции этерификации для осаждения непрореагировавшего с - Ь -аспарагил- Ь -фенилаланина по каплям в течение12 мин периода добавляют 2.,85 г 50% ногораствора едкого натра, Реакционную массуперемешивают 45 мин при комнатной температуре. Кристаллический оС - Ь -аспарагил-Ь --фенилаланин отделяют фильтрацией. Отжатыйосадок об - Ь -аспарагил- Ь -фенилаланинапромыли двумя 10-мл порциями метанола ивысушили с получением 6,5 г сб - Ь -аспарагил- Ь -фенилаланина (чистотой около 90%,определенной с помошью ТСХ).Фильтрат и промывочные жидкости возвращают в реакционный сосуд и удаляют метанолперегонкой в вакууме. К остатку после перегонки добавляют 45 мл воды и 8,3 мл37%-яой соляной кислоты, Реакционную массуоперемешивают при 0-5 С в течение 1,5 часи отфильтровывают хлористоводородную сольметилового эфира о 6 --аспарагил- Ь -фенилаланина,Извлеченный отжатый осадок растворяютов 120 мл воды при 50 С и рН полученногораствора доводят до 4,5 путем добавления3,2 г 50% ного раствора едкого натра, Полученную массу перемешивают в течение1,5 час при 0-5 С и отфильтровывают меотиловый эфир сС - Ь -аспарагил- Ь -фенилаланина, Извлеченный отжатый осадок промывают пять раз по 6 мл порциями водыопри 0-5 С и затем высушивают, получают6,7 г метилового эфира сС - Ь -аспарагил - Ь -фенилаланина с чистотой выше 98%(ТСХ) .Формула изобретения1. Способ получения алкиловых эфиров с - Ь -аспарагил- -фенилаланина или их солей взаимодействием производного аспарагиновой кислоты и фенилаланина, о т л и - ч а ю ш и й с я тем, что, с целью упрошения процесса взаимодействию с Ь -фенилаланином подвергают Й -зашишенный - Ь -ас544367 Составитель А. АнисимовРедактор Н. Джарагетти Техред А. Демьянова Корректор Н, Бугакова Заказ 972/74 Тираж 553 Подписное БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д, 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 парагиновый ангидрид с образованием 1 Ч -защищенного с 6 - Ь -аспарагил- Ь -фенилаланина, удаляют зашитную группу обычным способом, например кислотным гидролизом, этерифицируют алканолом получающийся с 6-аспарагил- Ь -4 енилаланин до сложного алкилового эфира с --аспарагил- Ь -ф нилаланина и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. 62, Способ по и. 1, о т л и ч а юш и й с я тем, что в качестве Я -защищенного- Ь -аспарагинового ангидрида используют М -формил- , -аспарагиновый ангидрид. 3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю ш и й с я тем, что в качестве алканола применяют метанол.