Способ получения стероидных соединений

)2 Государственный комитет Соввтв Министров ССС оо долом нзаоретеннй и открытий(451 Дата опубликования оп 72) Авторы изобретени Иностранцы Имре Баксо(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРОИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ осится к способу нолугормональной актив. ссу 3 . окснстероидов, иепредельную боковую Манниха в с фор ствии ук особ получения основании7 а . этннилстерондо диалкиламниом в прнсут хлористой меди. отсутствуют данные о 17 а.ксистероидах формулыразложением соответствуйрогел и 3ток н в 11 соединения означает метил, этнл нлн может находиться как где окснгруппаположеформуль нии, заключающийся в то 11 ю разрабо. ения - 3двергли раэложенниха, в резуль ния с высокой личается тем, что, приме ро оидным соединениям, сосвязь и являютцимся оспы новые соединения, твами и относящиеся х 3 - оксистероидов. значение: и означают кажродными атомами,где й имеет вышеуказанн й н й одинаковы или различныдьй алкильную группу с 13 утле 31) 39546;69929 (343) Опубликовано 30,01.7 Данное изобретение отнчения новых .соединений сностью, относящихся в клаимеющих в 17 а - положениицепочку.Известен спвзаимодействием 1мальдегидом исусной кислоты иОднако в литературепропадиенил3окоторые бы получалиющих оснований Манниха.Согласно предлагаемому изобтан способ получения 17 а - прооксистероидов после того, как понию соответствующие основаниятате чего получены новые соединефизиологической активностью,Предлагаемый способ отнив известный прием к стердержащим ацетиленовуюноваииями Мапниха, получеобладающие ценными свойсклассу 17 а - пропадиенилВ соответствии с изобретением описываетсяособ получения стероидных соединений форму.нли Й, и В, вместе с атомом азота образуют пирроли;дино, пкперкдео илк гомопиперидииогрутпу;Вэ . означает алкильную группу с 13углеродиыми атомами иЭХв означает анионный остаток авннеральнойкислоты, эа исключением ионафторнаа, или анион.ююй остаток алкилсульфоновой кислоты или юнион.ный остаток ароматической сульфоновой кислоты и3оксигруппа может находиться как в а., так ив Р.положении, обрабатывают соединением, содержа.щим источник гидрид иона н имеющим форму.лу 111 1 О М,15 - М -Н где М имеет вышеуказанное значение и 30В, к Ч 4 ц одинаковы или различны и оэнача.ют каждый водород или алкильную группу с 1.6углероднымк атомами в инертной органическойсреде.По изобретению в качестве источников гндри 1. 35ионов применяют предпочтительно литийааоминкйгидрил, литийборгидрид, лнтийгаллийгидрнд,магнийалюминийгидрид. лнтяйднизобутилметилалюминнйгидрщ, литийтриметоксналюмннкйгщьрид, диэтилалюминкйгидрнд, дкборан и натрий - 40(лнметоксизтокси)апомкнкйгндрнд, в частностилитий алюмннийгидридВ качестве органической среды используютпредпочтительно апротонный растворитель, напрть.мер циклические или ацкклнчеекне простые эфиры, 45частности диэтиловый эфир, тетрагндрофуран илндноксан, и ароматические растворителя, напримербеизол, толуол, или пиридии, нли смеси этих растворителей, в частности пнркдкн нли тетрагидро.фуран или их смеси, 50Температура реакции моает находиться в ин.тервале от 40 ч до + 80 С, редпочтнтельно винтервале +10 н ф 50 С, н реакцию проводят вусловиях, исключающих влажность,Методика получения исходных соединений формулы 11 описана в примерах,Комнатная температура означает температуруот 20 до 30 СП р и м е р, 17 а.Пропадиеннлэстрв. 4,9 диек.3 17 р. к 315, 1713. дивил, в 0 р г1 Ю -ФН15фзгде М . о;качает алюминий, галлий, или бор н9У означает ион щелочного илн щелочнозе. мельного металла и 2 ВВ Фэ и ЧЧэ одинаковы или различны и означают каждый водород, алкнл., алкокси. нли алкоксиалкокснгруппу, причем алкил или алкиленовые остатки имеют каждый до 6 углеродных атомов, илн соединением формулы В 25 4А, Смесь 7 а - эпгннлэстра . 4,9 . диен - За, 17 ри - ЗД 1713- диолов225 г 17 а . этинилэстра . 4,9 . диен . 17 Р ол3 она к 4500 мл ухого метанола вносят в кол. бу и к полученной смеси прибавляют при перемеши. ванин при комнатной температуре в течение 3 час 60 г натрийборгидрида мелкими порциями, Перемешн. ванне продолжают после окончания прибавления в те чете еше 1 час.После этого прибавляют к смеси осторожнов500 мл ноды,и смесь испаряют в вакууме при 40 Сдо объема примерно 2000 мл. Концентрированнуюсмесь вносят в смесь 4000 мл насьшенного водногораствора хлористого натрия и 400 мл воды. Приэтом осаждается масло, которое неоднократнойзкстракцией метиленхлоридом переводят в раствор. Объединеюые растворы метиленхлорида промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия,фильтруют и после этого испаряют. При этом получают в остатке маслянистую смесь, состоящую из17 а. этинилэстра. 4,9 - диен - За, 17 р. диола и 17 аэтинилэстра - 4,9- диен315, 17 ф- днола,Б. 17 а,- Диметиламинопропинилзстра - 4,9 .диен - За, 1713 - н - 315, 1711диолы.236 г смеси 17 а . этинилэстра - 4,9 . диен За,17 р - и - Зф, 17 р . диолов, 2250 мл и дкоксана,225 мл диметиламинометанола, 3,75 г хлористоймеди и 135 мл ледяной уксусной кислоты вносят вколбу н смесь перемешивают при 50 С в течение1,5 час. После этого отгоняют 1300 мл л, - диоксаиав вакууме при 50 С. Остаток вносят в смесь,состоящую из 6000 мл насьа,1 енного водного раство.ра хлористого натрия и 2000 мл воды. К этойсмеси прибавляют раствор 165 г безводного кар-,боната калия в 1000 мл воды, Полученную смесьнеоднократно экстрагируют метине нхлорндом.Объединенные экстракты метиленхлорида кромы.вают два раза насыщенным водным растворомхлористого натрия, сушат иад безводным сульфа.том натрия и испаряют примерйо до 3000 мл,Упаренный раствор обрабатывают древесным углемн после этого отфильтровывают. Фильтрат испаряют. Остающийся в остатке от выпаривания л-диоксаи удаляют в глубоком вакууме, Получают востатке масло, представляняцее собой смесь из 17 а диметиламннопропинилэстра - 4,9. диеи. За, 1713.и3 1715. диолов.В; 17 а . ДиметиламкиопропиниЛэстра - 4,9диенЗа, 17 Р - и 311, 1713. диолметилйодиды.265 г смеси 17 а-диметиламинопропинилзстра.49.днен За, 17 Р и -ЗФ, 1713-диолов и 2650 мл ацетона вно сит в сосуд н к смеси после этого прибавляют 265 мл ;метнлйодида по каплям при перемешиванин в тем.нке примерно 0,5 час, При этом образуются кристаллы солей метнлйодида, После окончания прибавления метилйоднда смесь .".еремешивают еще в501677 ЕГйд ЕС С-Сн,-М -к, ХВт СН С-СИй раж 57 11267540 Фкливл ППП фПатеыдфф, гужгороя, ул. Проектывл течение 1 час, и обраэукнциеся кристаллы отфильтровывают, Остаток на фильтре промывают холодным ацетоном и после этого его освобождают в вакууме от следов ацетона, Получают таким обра. зом смесь метнлйодндов 17 а - диметиламинопро пииилиэстра . 4,9 - диен . За, 17 Р . и . Зр, 17 р-диолов.Г. 17 а. Пропадиенилэстра - 4,9. диен - За,47 Р- и - ЗД 1711. диольь220 г солей метилйодида 17 а . диметиламииопро пинилэстра 4,9 диен - За, 171 д- и Зр, 17 Р. днолов и .6600 мл сухого пиридина вносят в сосуд. К полученной смеси прибавляют нри перемеаивании по порциям 49 г литнйалюминийгндрида, при температуре, не превьдшающей 50 С. После этого охлаждают реак. циониую смесь до комнатной н к ней прибавляют осторожно 49 мл воды, 49 мл 15% ного водного раствора гндроокисн натрия и после этого еще 150 мл водьь Прибавление надо проводить таким образом, чтобы температура реакддноыной смеси не превиивла ЮС. Образующийся осадок озфнльтровьдвавю и остаток на фильтре аромывают ниридином. Фнльтрат и ромывиую жидкость объедндппот и испаряют в вакууме. Оставшийся сиропообразный остаток растворяют в 1500 мл толуола. Толуол отгоняндт в вакууме. и остаток растворяют в метилеихлориде, Раствор метиленхлорида промывают водой и затем насыщенным водным раство. ром хлористого натрия, после его сунадт над без.водным сульфатом натрия, затем отфильтровывают и испаряют до сиропообразной массьь Последнюю растворяют в 2000 мл ацетона, отфильтровывают нерастворнвщуюся часть и после этого испаряют ацетон в вакууме. При этом получают в остатке маслянистую фсмесь, состоящую нз 17 а - про. падиенвдэстра . 4,9 . днев - За, 17 р - и - 33, 17 рли онов,Формула изобретения 1. Способ получения стероидных соединенийформулы 1 де й означает метил, этил или, м - пропил и 3сигруппа может находиться как в а, так и в рположении, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соеди.пения формульд 1 ТОН НО4где й имеет вышеуказанное значение.й, и йд одинаковы нли различны и означают,каждый алкильную группу с 1 - 3 углеродными атомами, илнйг вместе с атомом азота15 образуют пнрролидино, пиперидино или гомо.пнперийиног руину;йз означает алкильную группу с 1-3 углеродными атомами н, ХЕ означает аннонньдй остаток минеральщй20 кислоты, за исключением иона фторида, аниониыйостаток алкилсульфоновой кислоты или анионныйостаток ароматической сульфоновой кислоты н 3- оксигруппа может находиться как в атак и в 13положении25 обрабатывают соединением, содержащим источ.ник гндрнд-иона, и имеющим формулу И 1Е тУч -Мн,д30 3где М означает алюминий, галлий нли бор нУ означает ион щелочного или щелочно.зе.мельного металла ифд, фз и фэ одинаковы или различдды н35 означают каждый водород, алкал, алкокси. Илиалкоксиалкокснгруппу, прием алкил. или алкВле.новые остатки имеют до 6 углеродных атомов, ивисоединением формулы ЖМ 440 115 М -Нгде и имеет выпюукаэанддое значение иВ 4 и Ве одинаковы нли различны возначают каждьдй водород или алкильиую группу с45 1.6 углероднымн атомаьвд,в инертной органической среде, после чего вы.делают известными приемами.Приоритет по признакам,21.05.70.Получение соединений формулы 1 из соединений формулы И, где.й, н йэ вместе означаютпирролидино. или пиперндиногруппу,04,09.70.Получение соединений формулы 1 из соедине.чч ннй формулы Й, где й, и йэ вместе означаютгоюпипериднногрупдду.