328090

О П И С А Н И Е 328090ИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимое от авт. свидетельствааявлепо 12.т. М. 1 л. С 0741 95 0 8 ( 125716523-4) с присоединением заявки Ъ горитет 13 Х 11.1967,РО, ПН Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРСПО где Й 1 - К, имеют те же значения, подвергают взаимодействию с соединением оощей формулы К 4 Х, где Кт - алкпл, аралкцл плп амппоалкпльная группа, а Х - галоид, прп кипячешш в среде алифатпческого спирта плп ароматического углеводорода, например ксилола, и присутствии веществ, связывающих хлористый водород, например алкоголятов илп гидроокиси щелочного металла, с последующим выделением целевого продукта известным способом. 1. 21,4 г слоты до гслоты, со да Смесь185 С в С. Затем рализуютнатрия.ое вещес мер ой ю ой к гидр 180 - о 80 нейт 25 различные и или алкокси; К 4 - алкил, уппа, заклющей формулы 3 де К, и К, - одинаковые илиозначают водород, галоид, алкилРуппу Ь - водород или метилралкил или аминоалкильная гчается в том, что соединение об иси твер Изобретение относится к области получения новых соединений, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.Предлагаемый способ основан на общеиз вестной реакции алкилирования ароматических аминов. Использование известного способа для получения соединений ряда бензо-(6)- (1,8)-нафтиридонапривело к получению новых его производных, алкилированных по 10 аминогруппе и обладающих физиологической активностью.Предлагаемый спосоо получения производных бензо-(с) - (1,8) -нафтиридонаобщей формулы 15 Прикотицовфосфорного анратуредают драстворрата отосадка(0,1 ло.гь) 2-антлишштавляют к 214 г поли- держащей 80% фосфорнагревают при темпееченпе 2 час и охлаждобавляют 1,г воды и водным раствором гидВыделившееся в виде во отфильтровывают и3высушивают, Получают 19,6 г сырого бецзо- (6)-(1,8)-нафтиридоца-(10 Н). Сырой продукт очищают кристаллизацией из этанола, после чего его т. пл. 282 в 2 С.Далее 1 г бензо-(б)-(1,8)-цафтиридоца- (10 Н) и 0,4 сл 40 со-ного раствора гидрата окиси натрия дооавляют к 15 5 сл сс-амилового спирта и раствор, содержащий 9 г 3-дцметцламино-хлорпропана в 5 мл к-амилового спирта, добавляют по каплям к смеси при температуре кипения. Смесь цагревают при температуре кипения 5 час, охлаждасот, прцбавляот 10 сл воды ц 1 лсг хлористоводородной кислоты ц отфильтровывают цецрореагцровавший бецзо - (б)-(1,8) - цафтиридоц- (10 Н). Фильтрат разделяют на слои ц спирт экстрагируют 10 лл воды. Водшш раствор хлористо- водородной соли подщелачцвают гидратом окиси натрия.Выделившийся сырой продукт очцщаот путем кристаллизации из 20-ного этацола ц полученный 10- (3-диметцламицопропил) -бецзо-(б) - (1,8) -цафтиридоцплавится при 123 - 124 С.Дигдрохлорцд 10-(3-дцметиламцнопропцл)- бецзо-(б)-(1,8)-пафтцрцдоцс т. пл, 222 223 С получают насыщением яцетоцового раствора свободного осцовация газообразным хлористым водородом.П р и м е р 2. 1,5 г металлического цатрця растворяют в 100 лсл и-амилового спирта и 4,9 г (0,025 лсоль) бецзо-(б)-(1,8)-иафтцридоца-(10 Н), полученного, как указано в примере 1. Затем к раствору добавляют 4,5 г (0,03,поль) дцметиламицо-хлорэтаца в виде соляцокцслой соли. Смесь кипятят 12 сг, охлаждают и добавляют раствор 5 сл хлорцстоводородцой кислоты в 100 сл воды, отфильтровывают пепрореагцровавший бецзо(б) - (1,8) -цафтпридон- (10 Н), фильтрат разделяют на слои, водный слой подщелачивяп и осадок отфильтровывают и высушивают, Получают сырой 10- (диметиламццоэтпл)- бецзо-(б) -(1,8) -цафтцридоц, который крцсталлизуют из разбавлеццого ацетоца, после чего т. пл, продукта 142 - -144 С.Пр имер 3. 1,2 г металлического 1 атрця растворяют в 60 лс,г и-амплового спирта, после чего к раствору добавляот 3 г (0,0015 соль) бецзо-(б)-(1,8) - пафтпрцдопа - 5-(10 Н), полу. чеццого по примеру 1, и 4,5 г (0,018 согс) 3-(1-метил-пиперазицил) -1 - хлорцропана в виде соляцокпслой соли. Смесь цагрезают прц т. кцп. 5 чссс, охлаждают, добавляют 50 лсл воды, подкцсляот смесь хлорпстоводородцой кислотой и отфильтровывают цецрореагцровавший бецзоцафтцридоц. Фильтрат разделяют ца слои, водный слой подщелачцвают п экстрагируют хлористым этилсцом. Раствори- тель отгоняют от экстракта, остаток крцстяллизуют из этиляцетата ц цолучсцот В итоге 10-3-(1 метл-пиперазицил) - пропил - бец:о(б)-1,8)-1 афтиридоцс т, цл. 139 - 140"С.П р и м е р 4. 0,2 г металлического натрия растворяют в 20 сл н-амилового спирта, пос 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4ле чего к раствору добавляют 1,96 я (0,01 5 соль) бецзо- - (1,8) - нафтиридона- (10 Н), полученного, как в примере 1. Далее туда же вводят по каплям при температуре кипения раствор 1,4 г (0,11 моль) хлористого бецзпла В 5 сл я-амцлового спирта. Реакциоц. цуо смесь нагревают при температуре кипения в течение 5 час, отделяют спирт перегонкой и к остатку добавляют 20 мл этилацетата. Хлористьй натрий и цепрореагировавший бецзо- (6) - (1,8) -цафтиридон- (10 Н) отфильтрогывают и рястворитель отделяют от фильтрата перегонкой, Полученный сырой 10-бензцлбензо- (6) - (1,8) -цафтцридоццерекристалпродчктя 155 - 157 С,лизовывают из разбавленного ацетона. Т, пл.П р и м е р 5. К раствору 0,1 г металлического натрия в 10 лсл безводного этацола добавляют 1 г бецзо-(б)-(1,8)-цафтиридона- (1011), полученного по примеру 1. Затем по кац.5 с туда же Ввод 5 т раствор 2,сл йодисто. О этила и 3 лс,г этацола при температуре ки. пения смп, Смесь нагревпот 7 час, добавляют 1 .с,г йодистого этила, после чего ее цагр.ВЯ 1 О 1 прц тс:цературе кпцсцця еще 5 сас, Далее этцо 1 Отделяют перегонкой, осадок нагрсвяОт в ацетоне ц непрореягцровавшцй бензо- (б) - (1,8) -цафтиридоц- (10 Н) отфильтровывают. Фцльтрат обрабатывают водой, выделшццеея в виде осадка твердое вещество о гц;ьтроиВяОт и высушивают. Получясот сырой 10-этцлбсцзо- (б) - (1,8) -цафтцрцдоц. После нерекрцсталлцзаццц цз рязбавлеццого яитон; т. пл. продукта 185 в 1 С,П р имер 6, 2,3 я (0,01 согь) 2-аццли 11-6- метцлццкотпцовой кислоты добавляют к 40 г цолцфосфорцой кислоты ц смесь нагреваот прц 145 - 150"С 3 сас. После охлаждения смесь разбавляют водой и цейтрализуют гидрятом окиси натрия. Продукт, выделившийся ц Вцдс Осадка, О ГфцлтрОВыВя 1 ОТ, ВысуцВя 10 т, крцсталлцзуот цз разбавлссшого метацола, после чего т. цл. продукта 278 - -280 С. Общий выход его поссе циклизации ц кристаллизации 80 "со.0,46 г металлического цятрця растворяют 30 лл бсзводцого СтацолЯ, дооВ 1 яют 4,2 Я (0,02 лсоль) 2 метцлбецзо-(б)-(1,8)-цафтиридоца-(10 Н) и смесь цагревают при температуре кипения 1 чссс. Затем отделяют этацол церегоцкой до тех пор, пока це будет получен сукой ост;ток, добавляют к нему 30 сл ксцлоля и В смесь вводят по каплям раствор 2,9 г (0,022о гь) 3-дцСтцсЯыцо-хло 1 тпропаца в 20 лл ксилола. Далее смесь пагревают прц температуре кцпеция 5 гас, охлаждают, подкцслянсг разбавлсццой хлористоводородцой кисло 1 ОЙ ц р аздел 51 ют ц Я с, Оц. Води 11 й слой цодщелячцвают, после чего выделившееся в виде гсядкя Вердое Вещество отфцльтровыисо ц высушивают. Получаот сырой 2-метил - 10- (3 - дцметиламццоцроцил) бецзо - (6)- (1,8)-цяфтиридоц, т. цл. которого после перекр исталлизаццп цз разбавленного этацола 99 - 101 С, 328090П р и м е р 8, 2,6 г (0,01 оль) 2-(2-метоксианилиц) -6-метилникотцновой кислоты добавляют к 40 г полифосфорной кислоты, нагре. вают смесь при температуре 150 С 3 час и охлаждают. Затем прибавляют 80 1 л воды и смесь подщелачиваот раствором гидрата окиси натрия, Осадок огфильтровывают, криста,1- лизуют из разбавленного этацоля и получают 2-четил-метоксибензо- (б) - (1,8) - цафтиридоца- (10 П) с т, пл. 180 - 182 "С и выходом 76/ .0,12 г металлического натрия растворяот В 20 1 л безводного этацола, добавляют 1,2 г (0,005 1 оль) 2-метил-четоксибензо-(6) -(1,8)- няфтиридоня-(10 Н) и смесь Нагреваот ири температуре кипения 1 час, Затем вьодят В нее 20 1 л ксилола и отделяют растворигели перегонкой при пониженном дявлешш. К остатку добавляют 25 1 л безводного ксилола и раствор, содержащий 0,8 г 3-диметиламино- :(лорпропаца в 10 л ксилола. Счесь нагревают при температуре кипения 1,5 час. После охлаждения ее подкисляют разбавленной хлористоводородной кислотой и разделя от ца смеси. Водный слой охлаждаот на льду и подщелачивяют раствором гидрата окиси ця- рня. Твердое Вещество, выделившееся в виде осадка, отфильтровывают и высушивают. Получают сырой 10- (5-днметиламннонропил)- 2-метил.метоксибензо - (б) - (1,8) - цафтнридон, Сырой продукт крцсталлизуют из ацетона, после чего продукт приобретает т. пл.125 в 1 С.П р и и е р 9. 50 г (0,2 моль) 2-(4-хлорацилпцникотицовой кислоты добавляют к 500 г полифосфорной кислоты и нагревают смесь Пример 7. 0,5 г 2-(4-метиланилнц)никотиновой кислоты добавляют к 5 г полифосфорной кислоты, смесь нагревают при температуре 120 - 130 С 3 час, охлаждают и вводят в нее 20 л воды. Выделившееся в виде осадка твердое всшество отфильтровывают, высушиваот и получают 7-метилбензо-(б) (1,8)- цяфтиридон.5- (10 Н) с выходом 98%. Сырой продукт крисгаллизуют из диметилформямидя, после чего его т, пл. 270 - 272 С.0,15 г металлического натрия растворяют в 5 л 1 л безводного этацола, добавля 1 от 20 ь ксилола и л 1 есь перегоняют до тех пор, пока не буде отоНано 10 1 л с содержанием эт- ноля и ксилола. Зятеч в смесь вводят 1 г 7-метилбецзо- (б) . (1,98) -цафтиридона- (10 Н) и прцбав,Яют к ней по каплям при температуре кипшгпя раствор 0,9 г 3-диметилямицо- хлорпропана в 5,1 л ксилола. Полученную смесь нагревают прн температуре кипения 5 час, охлажда 1 от, добавляют 1 1 л хлористо- водородной кислоты, разделяот смесь ня слои и экстрагирукт ксилол 10 1,г воды, Водный раствор цодщелачивают гидрятом окиси натрия, осадок отфильтровывают, кристаллизуюг нз смеси ацетона с водой (1:1) и получают 10- (3 диметил амшопропил) -7-метил бензо- (б)- -(1,8)-нафтирпдонас т. пл. 135 - 136 С. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бО 65 6при температуре 180190 С 2 час, после чего ее охлаждя:от до 100"С. Прц этой температуре к смеси добавляют 1500 мл воды, осадок отфильтровывают, высушивают и кристаллизуют из уксусной кислоты. Выход кристаллизовяшгого 7-хлорбецзо- (б) - (1,8) -нафтиридоня-(10 Н) 90/о, т, ил. 353 355 С.0,5 г металлического натрия растворяют в 15 .и: безводного этяноля, туда же вводят 100 л.г ксилоля, после чего отделяют перегонкой 30 лл смеси этанола с кснлолом. Затем прибавляюг 5 г (0,022,поль) 7-хлорбензо- (Ь)-(1,8)-цяфтирид(На-(10 Н), смесь нагревают до кипения и добавля 1 от к цей по кап,Ям смесь 4 г (0,033,оль) 3-диметнлямино- хлорпропяня В 15,ь ксилоля. Реакционную с.",есь нягр;ва 1 от при темпе ря гуре кишения 5 час, ох(яждот и доб;1 вл 1 от 11 астВор 5 л хлористоводородной кислоты в 100 л воды.Непрореягировявший 7-хлорбензо-(Ь) -(1,8)- няфтиридоця- (10 Н) отфильтровывают и фильтрят разде;511 от ня .Ои. Водный слоЙ подщеля 1 ицяк г и выделившееся в виде осадка твердое иещство от(рисьтровываот. Полу(ают ырой 7-хлор- (3-диметиламинопропил) бензо- (6) - (1,8) -цафпридоц - 5, который очшцают кристаллизацией из метанола. Продукт и:сет т. пл. 162 - 164 С, 1:го солянокислая соль, иолуче 1 шая добавлением вычисленного количества хлористоводородной кислоты к талому раствору основания в метаноле, имеет т. пл. 268 - 270"С (с разложением).П р и м е р 10, 29,3 г (0,1,оль) 2. (7-броманилицо) н Котиганой кислоты ВВОДЯТ В 30 г полифосфорной кнслоть 1, ме 1, цагревгцот при темпергуре 170 - 180 С в теец 1 н 2 час, охляждяог до 100"С и добавсЯот 600,1 л воды. Смесь охлаждают и выделившееся в виде осадка твердое Всщство очищают кристаллизацией из диметилформа мида. Получают 7-бромбецзо. (б) - (1,8) нафтиридон - 5 - (1 О Н), имеющий т. ил, 361 363 С.2; мет 1 г.1 и ого натрия растворяют в 50 .л безводного этанола, туда же вводят 360 ь 1 силоля, юсле чего перегонкой удаляот 70 з. счеи спирта с ксилолом. Затем к смс:си добавля 1 от 20 г (0,073 1 оль) 7-бромбензо- (6) - (1,8) -нфтиридоц 1-5- (1 О Н), нагревают ес цри температуре кипения 30 з 1 ин, и вводят в и;е цо каплям смесь 16 г (0,132 з 1 оль) З-диметиламино-х.орпроиана и 30 л хлористоводородной кислоты и отфильтровывают цецрореагировавший 7- бромбецзо --(1,8)- цафтиридоц-(10 Н). Водный слой фильтратя иодщелачиваот и 7-бром-(3-диметцламинопропил) -бензо-- (1,8) -няфтиридон - 5 отделяют фильтрованием.После кристаллизации из 80%-ного метанола продукт имеет т. пл. 151 - -153 С. Его солянокисляя оль, цолучеш 1 ая добавлением вычислеш 1 ого количества хлористоводородной кислоты к раствору 7-бром-(3-диметиляп нопропил) бензо--(1,8) -нафтирндона - 5 имеет т. пл. 261 - 263"С (с разложением).328090 где Й, - Ка имеют те же значения, подвергают 20 взаимодействию с соединением общей формулы КХ, где Я - алкил, аралкил или аминоалкнльная группа, Х - галоид, при кипячении в среде алифатического спирта или ароматического углеводорода, например ксилола, в 25 присутствии веществ, связывающих хлористыйводород, например алкоголятов или гидроокиси щелочного металла, с последующим выделением целевого продукта известным способом. О Сосгавптель С. Даш Техред Е, Борисов ич Корректор Т. Мироно Редактор Л. Илы Тнраяс 448открытий при Совете Миниая наб., д. 4/5 аказ 706/9 Над. Ы 1861 Н 1111 П 11 Комитета ио делаа 1 изобретений иМосква, Ж, Раушс Подписное ов СССР т 1 шографпя, ир. Сапунова,Пример 11. 48,9 г 2-(4-метоксианилин)никотиновой кислоты добавляют к 500 г поли- фосфорной кислоты и смесь нагревают при 120 в 1 С 3 час, после чего выливают в 1500 мл воды, Смесь нейтрализуют раствором гидрата окиси натрия, осадок отфильтровывают и тщательно промывают водой с целью удаления неорганических солей,7-Метоксибензо -:(б) - (1,8) - нафтиридон- (10 Н) кристаллизуют из уксусной кислоты, после чего продукт имеет т. пл. 287 в 2 С.7-Метокси-(3 - диметиламинопропил) бензо-(б)-(1,8)-нафтиридонс т. пл, 94 - 96 С получают из 7-метоксибензо-(б)-(1,8) - нафтиридона-(10 Н) и 3-диметиламино-хлорпропана в соответствии с методикой, описанной в примере 10, Солянокислая соль соединения плавится при 264 в 2 С (с разложением),Предмет изобретения Способ получения производных бензо-(б)- (1,8) -нафтиридонаобщей формулы где К 1 и Й - одинаковые или различные и означают водород, галоид, алкил или алкоксигруппу; Ка - водород или метил; К 4 - алкил, аралкил или аминоалкильная группа, отличающийся тем, что соединение общей форму- лы