Способ получения 2-

ОЛИСАНИЕИЗОБ РЕТ ЕН ИЯК ПАТЕНТУ ш 1 425393 Союа СоветскихСоциалистическиРеспублик/23-432) Приоритет33) ФРГ 51) М. Кл. С 07 с 1 5/30С 076 51/46 С 076 63/18 осударственный камите 1Совета Министров СССРоо делам изооретенийи открытий публиковано 25.04.74,юллетень1(088.8)547 859 (088 8) 547.735 (088.8) Дата опубликования описания 30.01.7(72) Авторы изобретения Иностранцы ерхард Войтун и Вольфганг РойтерЗаявитель Иностранная фирма Д-р Карл Томэ ГмбХ(54) ми углерода в алкоксирадикале и с 1 - 3 атомами углерода в алкиленовом ради 1 кале, свободная или диалкилированиая аминоалкиламиногруппа с 1 - 3 атомами углерода в алки леновом или алкильном радикале,незамещенная или замещенная в алкиленовом радикале оксигруппой, И-ацетилалкилеидиаминогруппа с двумя или тремя атомами углерода в алкиленовом радикале, анилиногруппа, незаме щенная или монозамещениая атомом хлораили метокси-, метильной или оксигруппой в фенильном кольце, М-метиланилиногрупиа, фенилалкиламиногруппа с 1 - 2 атомами углерода в алкиленовом радикале или содержа щее атом азота и соединенное через этот атомс тиено,24)пиримидиновым кольцом насыщенное 5- или 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано гетероатомом кислорода, серы или 20 азота и/или может быть замещено алкильнымрадикалом или оксигруппой и которое, если оно прервано атомом азота, может быть замещено у этого атома оксиэтильной, формильной или карбэтоксигруппой, и, если оно пре рвано атомом серы, может быть у него окислено;К - а Предлагается способ получения новых соединений - 2 - (5-нитро-фурил) тиеио 3,2-д 1- пиримидинов общей формулы 1 где К - аминогруппа, незамещенная или замещенная одним или двумя атомами хлора низшая алифатичеакая ациламиногруппа, моноалкиламиногруппа с неразветвленной или разветвленной цепью с 1 - 5 атомами углерода, аллиламиногруппа, цвклогексиламиногруппа, незамещенная или замещенная в кольце оксигруппой, диалкиламиногрупла с 1 - 4 атомами углерода, оксиалкиламиногруппа с неразвеъвленной или разветвленной цепью с 1 - 6 атомами углерода и с 1 - 5 оксигруппаии, незамещенная или замещенная у атома азота алкильным радикалом с 1 - 4 атомами углерода и у алкиленового радикала фенильным радикалом, ди-(оксиалкил)аминогруппа с не- разветвленной или разветвленной цепью с 1 - 5 атомами углерода, алкоксиалкиламино- или ди-(алкоксиалкил) аминогруппа с 1 - 2 атоматом водорода или метильная группа,х аддитивных солей с кислотами,, 1г КбВ Эти соединения обладают ценной физиологической активностью.Способ основан на реакции зтолучения нитрофуранов нитрованием с обменным разложением фуран-карбоновых кислот.Предлагаемый способ заключается в том, что соединение общей формулы 2 где К и К имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с азотной кислотой или с ее солью в присутствии сильной минеральной кислоты с выделением целевого продукта обычными приемами.Реакцию обменного разложения проводят в присутствии сильной кислотынапример концентрированной серной кислоты, которая одновременно служит растворителем, при температурах минус 20 - плюс 50 С, преимущественно при 0 - 20 С, Из солей азотной кислоты можно применять соли щелочных нли щелочноземельных металлов. Если, радикал К содержит свободные амино- или оксигруппы в исходном соединении, то их до реакции обменного разложения защищают, напримерацилированием. По окончании реакции обменного разложения защитные группы можно снова отщеплять.Соединения общей формулы 1 действием неорганических или органических кислот можно обычным методом переводить в их кислотно-аддитивные соли, В качестве кислот пригодны, например, соляная, бромистоводородная, серная, винная, адипиновая, фумаровая, малеиновая или лимонная кислота.Исходные соединения формулы 2 получают, .например, путем реакции обменного разложения 5-карбалоксифуран-нитрила со сложным эфиром 3-аминотиофен-карбоновой кислоты, образовавшееся соединение галогенируют, например, хлорокисью фосфора, потом подвергают реакции обменного разложения с соответствующим амином формулы К - Н и затем омыляют в присутствии кислоты, например соляной.Получение исходных веществ.П р и м е р 1, 2- (5-Карбметокси-фурил)- 4-окситиено 3,2-Ы пиримидин,1,8 г (0,01 моль) сложного метилового эфира 5-карбметоксифуран- иминокарбоновой кислоты (получен из 5-карбметоксифуран- карбонитрила, метанола и соляной кислоты; т. пл. 82 - 83 С) и 1,7 г (0,11 моль) сложного метилового эфира 3-аминотиофен-карбоновой кислоты хорошо перемешивают и нагревают до 150 - 160 С в течение 4 час, По истечении некоторого времени кристаллическое вещество начинает выделяться из прозрачного расплава. 11 о окончании реакции содержимое колбы полностью отверждается. 5 10 15 20 г 5 Зо 35 40 45 50 55 60 65 4Образовавшийся продукт растирают с эфиром, отсасывают и перекристаллизовывают из диметнлформамида, т, пл. 300 С, выход 1,6 г (58% от теоретического).Найдено, /,: С 52,03; Н 2,99; 1 х 1 10,26, СЬНз 1 Х 1 зОЬ (276,28).Вычислено, %: С 52,16; Н 2,92; Х 10,14, П р и м е р 2. 2-(5-Карбметокси-фурил) -4- хлортиено 3,2-пиримидин.2,8 г (0,01 моль) 2- (5-карбметокси-фу,рил) -4-окситиено 3,2-дпиримидина и 20 мл хлорокиси фосфора нагревают в течение 1,5 час с обратным холодильником. Происходит полное растворение. Избьггочную хлор- окись фосфора отгоняют под вакуумом и остаток разлагают в ледяной воде. Кристаллический продукт отсасывают на путче, сушат и перекристаллизовывают из смеси,диметилформамида и этанола, т. пл. 234 - 235 С, выход 2,1 г (71% от теоретического).Найдено, %: С 50,00: Н 2,41; Х 16,18; С 1 11,91,СззН 7 СЩОз 5 (29473)Вычислено, %: С 48,90; Н 2,38; 1 х 1 16,29; С 1 12,03,П р и м е р 3. 2-(5-Карбокси-фурил) -4-морфолинотиено 3,2-д 1 пиримидин.2,9 г (0,01 моль) 2-(5-карбметокси-фурил) -4-хлортиено 3,2-01 пиримидина и 20 мл морфолина нагревают до 100 С в течение 1 час. После охлаждения реакционный,раствор перемешивают с водой, осажденный 2-(5- карбоксиморфолидо-фурил) -4 - морфолинотиено 3,2-дпиримидин отсасывают на нутче, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 225 - 227 С, выход 2,9 г (72% от теоретического) .2,9 г (0,007 моль) 2-(5-карбоксиморфолидо-фурил) -4 - морфолинотнено 3,2-спиримидина и 15 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в течение 2 час с обратным холодильником, Массу охлаждают, перемешивают с тем же самым количеством воды, осажденный продукт отсасывают на нутче, промывают небольшим количеством ледяной воды и перекристаллизовывают из метанола, т. пл. 295 С (разложение), выход 1,8 г (78 О/о от теоретического).Найдено, о/о: С 54,31; Н 4,07; Х 12,84.СмНз 1 Х 1 з 04 (331,36) .Вычислено, %: С 54,37; Н 3,96; Х 12,68.Получение целевых веществ,П р н м е р 4. 4-Морфолино-,2- (5-нитро-фур ил) тиено 3,2-и 1 пири мидин.3,3 г (0,01 моль) 2-(5-карбокси-фурил)-4- морфолинотиено 3,2-дпиримидина растворяют в 15 мл концентрированной серной кислоты. К смеси добавляют, сильно перемешивая, охлажденный до 0 С раствор 0,85 г (0,01 моль) нитрата натрия в 15 мл ссрной кислоты и оставляют на 2 час при 20 С. Реакционную смесь выливают на лед и нейтрализуют твердым бикарбонатом натрия. Экстрагируют четыре раза хлороформом, промывают соединенные экстракты водой, сушат над сульфа/13 50 где К - мещенн алифати аминогр вленной аллилам незамещ группой, ми угле разветвл 1 - 6 атоми, неза 5 том натрия, растворитель о-.гоняют в вакууме и остаток перекристаллизовываюг нз диметилформамида, т, пл. 218 - 219 С, выход 0,9 г (27% от теоретического).Найдено, : С 50,71; Н 3,69; И 16,74, СЛг 1 0.5 (332,34) .Вычислено, %; С 50,60; Н 3,64; К 16,87.Аналогично получают следующие соединения:4-Метнламино - 2-(5-нитро- фурил) тиено 3,2-сЯпирнмидин из 2-(5-карбокси- фурил)- 4-метиламинотиено 3,2-1 пиримидина, нитрата натрия и серной кислоты, т, пл. 263 в 2 С (этапол/дпметплформамид);4- (2-Иетоксиэтиламино) - 2- (5 - нитро-фурил) тиено 3,2-дпиримидин из 2- (5-карбокси - фурил) - 4 - (2 - метоксиэтиламино) тиено 3,2-дпиримидина, нитрата натрия и серной кислоты, т. пл, 151 - 152 С (метанол);4- (2-оксипропиламино) -2- (5 - нитро- фурил) тиено 3,2-пиримидин из 2- (5-карбокси-фурил) -4 - (2-оксипропиламино) тиено 3,2-д пиримидина, нитрата натрия и серной кислоты, т. пл. 192 - 193 С (этанол);4- (2-оксиэтиламино) -2 - (5-нитро- фурил) тиено 3,2-дпиримидин из 2- (5-карбокси-фурил) -4 - (2 - оксиэтиламино) тиено 3,2-дпиримидина, нитрата натрия и серной кислоты, т, пл. 174 - 175 С (этанол);4- (2,3-оксипропила мино) -2 - (5-нитро-фурил) тиено 3,2-дпиримидин из 2- (5-карбокси-фурил) -4 - (2,3 - диоксипропиламино) тиено 3,2-спиримидина, нитрата натрия и серной кислоты, т. пл, 179 - 180 С (метанол);4-амино- (5-нитро - 2-фурил)тиено 3,2-д пиримидин,из 4-амино- (5-карбокси-фурил) -тиено 3,2-дпиримидина, нитрата натрия и серной кислоты, т. пл,) 300 С (диметилфор мамид) . 5 15 го 25 30 35 Предмет изобрете 1, Способ получения 2- (5-нитро-фурил),иено 3,2-дпиримидинов общей формулы аминогруппа, незамещенная или за ая 1 или 2 атомами хлора низшая ческая ациламиногруппа, моноалкил уппа с неразветвленной или развет цепью с 1 - 5 атомами углерода, иногруппа, циклогексиламиногруппа, енная или замещенная в кольце оксидиалкиламиногруппа с 1 - 4 атома- рода, оксиалкиламиногруппа с не енной или разветвленной цепью с мами углерода и с 1 - 5 оксигруппамещенная или замещенная у атома азота алкильным радикалом с 1 - 4 атомами углерода и у алкиленового радикала фенильпым радикалом, ди- (оксиалкил) аминогруппа с неразветвленной или разветвленной цепью с 1 - 5 атомами углерода, алкоксиалкиламиноили ди- (алкоксиалкил) аминогруппа с 1 - 2 атомами углерода в алкоксирадикале и с 1 - 3 атомами углерода в алкиленовом радикале, свободная или диалкилированпая аминоалкиламиногруппа с 1 - 3 атомами углерода в алкиленовом или алкильном радикале, незамещенная или замещенная в алкиленовом радикале оксигруппой, К-ацетилалкилендиаминогруппа с 2 - 3 атомами углерода в алкиленовом радикале, анилиногруппа, незамещенная или монозамещенпая атомом хлора или метокси-, метильной или оксигруппой в фенильном кольце, М-метиланилиногруппа, фенилалкиламиногруппа с 1 - 2 атомами углерода в алкиленовом радикале или содержащее атом азота и соединенное посредством этого атома с тиено 3,2-сЦ пиримидиновым кольцом насыщенное 5- или 6-членное моно- циклическое гетероциклическое кольцо, которое может быть прервано гетероатомом кислорода, серы или азота и/или может быть замещено алкильным радикалом или оксигруппой и которое в случае, если оно прервано атомом азота, может быть замещено у этого атома оксиэтпльпой, формильной или карбэтокспгруппой, и в случае, если оно прервано атомом серы, может быть у него окислено;К - атом водорода или метильная группа, или их аддитивных солей с кислотами, отл и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы где К,и К имеют указанные значения, подвергают взаимодеиствию с азотной кислотой или с ее солью в присутствии сильной минеральной кислоты при минус 20 - плюс 50 С с предварительной защитой свободных амино- или оксигрупп в исходном соединении и выделяют целевой продукт или отщепляют защитные группы, или переводят его в аддитивные соли с кислотами обычными приемами.2, Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что свободные амино- или оксигруппы в исходном соединении предварительно защищают ацилированием,3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что исходное соединение подвергают взаимодействию с азотной кислотой пли с ее солями со щелочными или щелочноземельными металлами в присутствии концентрированной серной кислоты.