Способ получения хлоргидратов2

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ 1 ц 418475 Союз Советских Социалистических Республик(51) М. Кл. С 07 с 57/38 п исоединением заявк Государственный комитетСовета Мииистроа СССРпа делам изобретенийи открытий 2) Приоритет Опубликовано 05.03,74. Бюллетень9Дата опубликования описания 26.08.74 3) УДК 547857.07(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРГИДРАТОВ 6)-ИМИНО(АЛКИЛИМИНО)-3,7-ДИМЕТИЛДИГИДРОПУРИ НА,ЗАМЕЩЕННЫХ В ПОЛОЖЕНИИ 6(2) РАЗЛИЧНЫМИ ГРУППИРОВКАМИ2 Изобретение относится к способу получения 2 (6) -имино- (алкилимино) -3,7-диметилдигидропуринов, замещецных в положении 6(2) различными группировками, например алкокси-, метильной группой, вторичными и третич ными аминами, Указанные соединения являюгся промежуточными продуктами в синтезе физиологически активных вешеств.Известен способ получения иминопурицов, основанный ца введении имино- или алкил иминогруппы в положение 2(б) молекулы пурина, в которой уже имеется заместитель в положении 6(2), заключающийся в действии хлорокиси фосфора на С(6)- или С(2)-замещенные 2 (6) -оксо,7-диметилдигидропурины 15 и в обработке образующихся продуктов реакции аммиаком или первичными аминами,Однако по такому способу нельзя получить соединения, замещенные у С(2) или С(6) группировками, це устойчивыми к хлорокиси 20 фосфора или аминам (например К - ОА 11 или СНз). Так алкоксигруппы заменяются при действии хлорокиси фосфора и последующем действии аминов либо на хлор либо на алкиламиногруппу, а наличие метильной группы 25 вызывает значительное осмоление, препятствующее выделению целевого продукта.Целью изобретения является получение ил нопуринов, имеющих в качестве второго местителя в положении 6(2) различные гр пировки, в том числе и лабильные, например К - А 11, СНз.Поставленная цель достигается тем, что 2(б) -амино(алкцламино) -6(2) -оксо,7 - диметилдигидропурин подвергают действию хлор- окиси фосфора при нагревании или при комнатной температуре с последующей обработкой образующегося аддукта цли амидохлорцда раствором алкоголята натрия, натрий-малонового эфира, первичного или вторцчцого амина, сульфцда и выделением продукта известными приемами.Предложенный способ получения хлоргидратов 2 (6) -имцно (алкилимино) -6 (2) К,7-диметилдигидропурицов вполне универсален, так как позволяет получать не только описанные ранее соединения, цо и соединения, содержащие лабильные группировки, способные реагировать с хлорокисью фосфора, а также с аммцаком или первичными аминами.П р и м е р 1. Хлоргидрат 2-метцлимцно-этокси,3-дигидро,7-дц метил пурица.30 г 2-метил а мино-б-окси,б-дигидро,7-дцметилпурина кипятят 5 мин с 240 мл хлорокцси фосфора, раствор охлаждают ц фильтруют, Промытый петролецным эфиром осадок постепенно присыпают к 500 мл охлажденного спиртового раствора алкоголята натрия (из 14,1 г натрия), Через 0,5 час реакционную массу подкцсляют спиртовым раствором хлористого водорода до рН 5, фильтруют и упаривают досуха, Остаток кристаллизуют изэтилацетата. Выход 22,4 г (54,1/о); т. пл.339 в С.Найдено, %: С 45,05; 1 6,44; С 1 3,30;26,21.СоН 5 ХО 1-1 С 0,5 НгО.Вычислено, о,; С 45,03; Н 6,37; С 13,32; И26,25.П р и м е р 2. Дихлоргидрат 2-диэтиламиноэтилимино-б-этокси,3-днгидро,7 - диметилпурина.22 г высушенного 2-диэтиламиноэтиламиноб-оксо-З,б-дигидро,7-диметилпурина присыпают к 40 мл хлорокиси фосфора, нагреваютдо кипения, и унаривают хлорокисью фосфорадосуха. Остаток, промытый несколько разпетролейным эфиром, постепенно вносят в40 мл охлажденного спиртового раствора алкоголята натрия (из 8,8 г натрия) и перемешивают 1 час при 1 - 7 С и 2 час при комнатной температуре, Реакционную массу нейтрализуют спиртовым раствором хлористоговодорода до рН 5, фильтруют и упариваютдосуха. Остаток растворяют в 35 мл спиртаи из спиртового раствора этилацетатом осаждают вещество. Выход 18,4 г (56,1 О/о); т. пл.121 в 1 С.Найдено, Ъ; С 43,26; Н 7,63; С 1 16,94; М19,83.С 511 г 6 М 60 2 НС 1 2 НгО,Вычислено, оо: С 43,37; Н 7,71; С 1 17,11; Х20,24.П р и м е р 3, Хлоргидрат 6-метилиминометоксп-З,б-дигидро,7-диметил пурин а.26 г б-метиламино-оксо,3-дигидро,7-днметилпурина кипятят 30 .мин с 240 мл хлорокиси фосфора. После охлаждения растворфильтруют, осадок промывают сухим эфиром,сушат, вносят в раствор метилата натрия (из1,2 г натрия и 800 мл абсолютного метанола)и размешивают 1 час без нагревания, Реакционную массу подкисляют спиртовым раствором хлористого водорода до рН 5, фильтруют,фильтрат упаривают в вакууме, остаток растирают с ацетоном и отделяют 14 г (42,6 О/о)хлоргидрата б-метиламино-метокси-З,б-дигидро,7-диметилпурипа, т, пл. 263 - 270 С.Для анализа вещество осаждают из растворав спирте эфиром; т, пл. его 272 - 274 С.Найдено, %: С 44,80; Н 5,71; С 1 15,06; К28,63.С 9 Н 4 С 1 Х 50.Вычислено, %; С 44,35; Н 5,74; С 1 14,57; Х28,74.П р и м е р 4, Хлоргидрат 6-метилиминоэтокси-З,б-дигидро,7-диметилпурина.26 г б-метиламино-оксо,7-диметил,3-дигидропурина кипятят 30 мин с 240 мл хлорокиси фосфора. После охлаждения растворфильтруют, осадок промывают сухим эфиром,сушат, вносят в раствор этилата натрия (из10,8 г натрия и 800 мл абсолютного спирта)при 20 С и размешивают 1 час без нагревания.Реакционную массу подкисляют спиртовым 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 раствором хлористого водорода до рН 5, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растирают с эфиром и отделяют 24 г (80/,) хлоргидрата б-метилимино-этокси-З,б-дигидро,7-диметилпурина, т. пл. 293 - 293 С, Для анализа вещество кристаллизуют из смеси спирт в этилацет; т, пл. 296 в 2 С.Найдено, %; С 46,79; Н 6,11; С 1 13,80; Х 27,35.Вычислено, %; С 46,60; Н 6,21; С 13,78; К 27,18.П р и м е р 5. Хлоргидрат 6-метилимино- пропокси-З,б-дигидро,7-диметилпурина,46 г б-метиламино-оксо,3-дигидро,7-диметилпурина кипятят 30 мин с 240 мл хлор- окиси фосфора, После охлаждения раствор фильтруют, осадок промывают сухим эфиром, сушат, вносят в раствор пропилата натрия (из 12 г натрия и 80 мл абсолютного и-пропилового спирта) и размешиваот 1 час без нагревания, Реакционную массу подкисляют спиртовым раствором хлористого водорода до рН 5, фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, остаток растворяют с эфиром и отделяют 22 г (60,5%) целевого продукта, т. пл.148 в 1 С.1-1 айдено, %; С 48,97; Н 6,59; С 1 12,42; К 25,70.СН 8 С 1 Х 50.Вычислено, %; С 48,62; Н 6,62; С 1 13,07; Х 25,78.П р и м е р 6. Хлоргидрат 2-метилимино-метил,3-дигидро,7-диметилпурина.73 г 2-метнламино-б-оксо-З,б-дигидро,7-диметилпурина перемешивают с 600 мл хлорокиси фосфора в течение 0,5 час при комнатной температуре. Полученный раствор охлаждают (О - 4 С), фильтруют, осадок (12,3 г) обрабатывают 1500 мл абсолютного спирта и оставляют при 20 С на 18 - 20 час, Затем к реакционной смеси приливают эфир и фильтруют. Осадок (70 г) вносят в раствор 65 г триэтиламина в 500 мл малонового эфира и постепенно нагревают до 90 С, выдерживают при 90 С 5 мин и охлаждают. Выделившийся осадок отделяют, промывают эфиром, сушат и растворяют в 600 мл хлороформа. Раствор промывают водой, сушат и упаривают досуха. Остаток кипятят 1 час с водным 10%-ным раствором соляной кислоты, упаривают и кристаллизуют остаток из спирта. Получают 30 г (46,7/,) целевого продукта, т. пл. 279 С (с разл.).Найдено, %; С 47,87; Н 6,16; С 1 15,31; Х 30,60.Вычислено, /,; С 47,47; Н 6,15; С 1 15,60; м 30,77.П р и м е р 7. Хлоргидрат 2-метилимино-диметиламино,3-дигидро,7-диметилпурина,30 г 2-метиламино-б-оксо-З,б-дигидро,7-диметилпурина кипятят 5 мин с 240 мл хлорокиси фосфора, образовавшийся раствор охлаждают и фильтруют. Осадок, промытый пет418475 Составитель А. Лукьянов Техред Л. Богданова Корректор В. Жолудева Редактор 3, Горбунова Заказ 1462/15 Изд.568 ЦНИИПИ Государственного комитета по делам изобретений и Москва, Ж, РаушскаяТипография, пр. Сапунова, 2 лсйиым эфиром, иостспсипо вносят в охлажденный 30%-ный раствор диметиламина, затем фильтруют и кристаллизуют из смеси спирт - этилацетат. Выход 22,5 г (56,4%); т. пл. 267 - 268 С (по лит, да 1 шым т. пл. 267 - 268 С) .П р и м е р 8. Хлоргидрат 2-имино-диметиламино,3-дигидро,7-диметилпурииа.30 г 2-амино-оксо,6-дигидро,7-диметилпурипа кипятят 6 час с 30 мл хлорокиси фосфора, полученный раствор упаривают в вакууме досуха, остаток промывают петролейиым эфиром и постепенно вводят в охлажденный водный раствор диметил амина. Образовавгпийся осадок отделяют и кристаллизуют изспирта. Выход 26,8 г (66%), т. пл, 285 - 287 С(по лит, данным т. пл. 285 - 28(С). 5 П рсдмет изобретен и яСпособ получения хлоргидратов 2(6)-имино(алкилимино) -3,7-диметилдигидропурина, замещеиных в положении 6(2) различными группировками, о тл и ч а ю щи й с я тем, что, 2(6)- 10 амино- (алкиламино) -6 (2) -оксо,7 - диметилдигидропурин подвергают действию хлорокиси фосфора с последующей обработкой образующегося аддукта раствором алкоголята натрия, иатрий-малонового эфира или аминов и выделением продукта известными приемами,Тираж 506 ПодписноеСовета Министров СССРоткрытийпаб., д. 4/5