413676

с413676 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патентаМ. Кл. С 070 4 аявлено 28.1.1968 ( 1222279/23-4 риоритет 01.111.1967, М 2975/67, Ш ейцарня Государственный комит Совета Министров ССС по делам нзооретений и открытийУД 1 547.772.2.07(08 Опубликовано 301974. Бюллетень4Дата опубликования описания 26,И.1974 Авторизобретени 11 ностранец Вишва Пракаш Арияявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИКЛОАЛИфАТИЧЕСКИХ С А НЕНИЙ 2 де - Х=гли с егопродуктапир -ф РС(=Х) -гк - СН (К) - Х=Х где Х - означает атом водорода вместе со свободной илп замещенной оксигруппой, восс 1 анавливают группу - С(=О) - до группы - СН(ОН) - . Восстановление проводят вото родом в момент выделения комплексным металлгидридом нли каталитнческн возбужденным водородом, нли обработкой низшим алка- нолем в присутствии алкоголята, В качестве низшего алканола употребляют формальде гид, параформальдегид и т. д.Продукт выделяют в свободном виде, нли ввиде соли, илц смеси или отдельных изомеров известныю приемами,П р и м е р 1. Смесь из 4 г 4-ацетил-метил 1-фепнлпиразола ц 3,2 г параформальдегндав 65 мл этанола обрабатывают 4,25 г гидрохлорида 4-циан-фенилпиперндипа н четырьмя каплями концентрированной соляной кислогы и кипятят ее с обратным холодильником 25 в течение 24 час. Охлаждением получают кристаллический гидрохлорнд 4-3-(4-циан-фенил-пиперидио) -1-оксопропил) -5 - метил фенилпиразола, который плавится после пере 4-пиразолилостаслорода или атомой или замеще алкилидено низшая алк щей ир - ( Н- ал изшим алкапом соединениег еакции оомена с иклоалифатическ подвергаю лем и а формулы Изобретение относится к области полученияновых соединений, которые могут найти широкое применение в фармацевтической промышленности и обладают кратным улучшением свойств по сравнению с аналогичнымисоединениями подобного действия.Предложен способ получения азациклоалифатических соединений общей формулыпир - (С=Х) - алк - СН (К) - Х=Х,где - М=Х означает М-азациклоалифатический остаток, содержащий 5 - 8 кольцевыхчленов и в крайнем случае одну С=С двойную связь;пир означает ток,Х - атом ки водорода всте со свобод иной оксигрпой;алк - 1,1-низший вый остаток;К - водород или ильная группа,или их солей.Способ состоит в том, что соединение обформулы Х имеет указанные выше значени солью, Для получения коггечног о кгтыкристаллизации из изопропанола при 214 (разложение). Обработкой 2 н. водным натровым щелоком получают свободный 4-3-(4-циан-фенил-пиперидино) -1 - оксопропил - 5- метил-фенилпиразол,Пр имер 2, Смесь из 5,6 г 4-ацетил-(4- Оромфенил)-5-метилпиразола и 3,2 г папаформальдегида в 75 мл этанола обрабатывают 5,1 г гидрохлорида 4-фенил-и-пропилоксипиперидина и 4 каплями концентрированной соляной кислоты и кипятят ее с обратным холодильником в течение 24 час. Охлаждением выкристаллизовывают гидрохлорид 1- (4-бромфенил) -5-метил- 1-оксо- (4 - фенил - 4 - ипропилокси-пиперидино)-пропил - пиразола, Он плавится после перекристаллизацпи из метанола при 240 С (разложение), Его свободное основание можно получить обработкой 1 н. водным натровым щелоком, Подобным Образом изготоВляют 1- (4-фторфенил) -5-метил-1-оксо-(4-фенил- и - пропилокси- пиперидино)-пропил-пиразол, моногидрохлорид которого плавится после перекристаллизации из смеси изопропанола и простого эфира при 230"С (разложение).Пример 3. Смесь из 5,6 г 4-ацетил-(5- бром-пиридил)-5-метилпиразола и 3,2 г параформальдегида в 1 О мл этанола обрабатывают 5,1 г гидрохлорида 4-фенил-и-пропилоксипиперидина и небольшим количеством концентрированной соляной кислоты и кипятят ее с обратным холодильником в течение 24 час. Концентрацией до трети объема при пониженном давлении и охлаждением при 0 С получают моногидрат гидрохлорида 1-(5-бром- пиридил)-5-метил-1-оксо - 3 - (4-фенил-ипропилокси-пиперидино)-пропил - пиразола в кристаллической форме; он плавится после перекристаллизации из метанола при 180 С (с разложением). Получают свободное основание обработкой надлежащим щелочным средством, например 1 н, водным натровым щелоком.П ример 4. К смеси 4,36 г 4-ацетил-(4- фторфенил)-5-метилпиразола и 3,2 г параформальдегида в 70 мл этанола приоавляют 3,92 г гпдрохлорида 4-фенил,2,5,6-тетрагидропиридина и 4 капли копцентрированной соляной кислоты и кипятят ее 24 час с обратным холодильником, Охлаждением полчаот кристаллический гидрохлорид 1- (4-фторфенил) -5-метил- 1-оксо- (4-фенил - 1,2,5,б-теграгидро-пиридил) -пропил -пиразола, который плавится после перекристаллизации из изопропанола при 192 (с разложением). Свободное соединение получают обработкой ги- рохлорида надлежащим щелочным средством, например 1 н. водным натровым щелоком.П р и м е р 5, Смесь из 4 г 4-ацетил-феппл-метилпиразола и 3,2 г парафор:альдегида в 60 мл этанола обрабатывают 3,92 г гидрохлорида 4-фенил,2,5,б-тетрагидропиридина и четырьмя каплями концентрированной соляной кислоты и кипятят ее 24 час с обратным холодильником. Полугидрат гидрохлорида 5-ме 510 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 тил-1-оксо-(4-фенил,2,5,б-тетрагидро - 1- пиридил)-пропил-фенилпиразола выкриста;лизОВыВыот п 1 эи Охлаждении, Оп плаВитс после перекрист аллизации из схеси метанола, этилового эфира уксусной кислоты и простого эфира при 195 С (с разложением). Получают свободное соединение обработкой шелочным с 1 эедстВОм (1 н. Водным натровь 1 м щелоком). Таким образом можно получить следующие соединения;1- (4-Бромфенил) -5-метил- 1-оксо- (4-фенпл,2,5,б-тетрагидро- пиридил) - пропил- пиразол, моногидрохлорид которого главится после перекристаллизации из метанола при 205 С (с разложением);1- (4-Метилфенил) -5-метил- 1-оксо- (4-фенил,2,5,6-тетрагидр 0-1 - пи 1 эидил) - п 1 эопил- пиразол, моногидрохлсрид которого плавится после перекристаллизации из смеси метанола, эилоВого эфира уксусной кислоты и простого эфира при 205"С (разлокение).К смеси из 5,4 г 4-ацетил-(2,5-дихлорфенил)-5-метилпиразола и 3,2 г парафор альдегида в 65 мл абсолюного этанола приоавляют 3,92 г гидрохлорида 4-фенил,2,5,б-теграгидропиридина и 4 капли концентрированной соляной кислоты. Кипятят реакционную смесь 16 час с обратным холодильником; после охлаждения и разбавления простым эфиром получают моногидрохлорид 1-(2,5-дихлорфенил) -5-метил- 1-оксо- (4 - фенил,2,5,6- тстрагидро-пиридил) -пропил -пиразола, который плавится после перекристаллизацпи из метанола при 175 С.Данные примеры не ограничивают изобреение, а лишь иллюстрируют его.П р и м е р 6. Смесь из 9,8 г 4-ацетил-карбэтокси-метилпиразола и 4,5 г параформальдегида в 125 мл этанола обрабатывают 9,5 г гидрохлорида 4-фепил,2,5,6-тетрагидропиридина и 10 каплями концентрированной соляной кислоты и кипятят ее 24 час с обратным холодильником. Охлаждением получают кристаллическии гидрохлорид 1-карбэтокси-метил- 1-оксо- (4-фенил,2,5,6 - тетрагидро- пиридил)-пропил-пиразола, который плавится после перекристаллизации из метанола при 205 С (с разложением); обработкой щелочью, например 1 н. водным натровым щелоком, переводят его в свободное соединение.Прим ер 7. Смесь из 6,3 г 4-ацетил-(3,5- бис-карбометоксифенил)-5-метил-пиразола и 1,8 г параформальдегида в 120 мл этанола обрабатывают 3,9 г гидрохлорида 4-фенил,2,5,6 э-тетратидропи 1 эидина и пяю капляхи концентрированной соляной кислоты и кипятят ее 16 час с обратным холодильником. Получают моногидрохлорид 1-(3,5-бис-карбометоксифенил) -5-метил-оксо- (4-фенил - 1,2,5,6- тетрагидро-пиридил) -пропил -пиразола, который выкристаллизовывается и плавится после перекристаллизации из смеси изопропанола и простого эфира в виде моногидрата при 159 в 1"С. Обработкой водного раствора этой соли соотвествующим щелочным агентом413676 пир - (С=О) - а гк - Н 10 Н - Х=Х,Составитель Л. Пеняева Техрсд 3. Тараненко Корректор Н. Торкина Редактор Л. Герасимова Лаказ 1824/7 Изд.1211 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4,5(1 н. водный натровый щелок) получают свободное соединение.Исходный продукт получают следующим образом.К раствору 2 б,4 г этоксиметиленацетилацетона в 50 мл этилового эфира уксусной кислоты прикапывают при 0 С раствор 37,5 г 3,5- бискарбометоксифенилгидразина в 200 мл сухого этилового эфира уксусной кислоты и размешивают реакционную смесь 48 час при комнатной температуре. Отфильтровывают кристаллический осадок и перекристаллизовывают его из изопропанола, причем получают 4- ацетил- (3,5-бискарбометоксифенил) - 5 - пиразол, котсрь:й плавится при 1 б 9 С.Предмет изобретенияСпособ получения азациклоалифатическнх соединений общей формулыпир - (С = Х) - алк - СН (К) - М = Х где - Х=Х означает К-азациклоалифатический остаток, содержащий 5 - 8 кольцевых членов и в крайнем случае одну С=С двойную связь; пир означает 4-пиразолплостаток,Х - атом кислорода или атом водорода вместе со свободной или замешенной окспгруппой;5 алк - 1,1-низший алкнлиденовый остаток;К - водород или низшая алкильная группа,или их солей, отличающийся тем, что соединение формулы ПОДВЕРГаЮт ВЗаНМО тЕИСТВИ 10 С НИЗШИМ аЛКа- нолем и азациклоалифатическим соединением общей формулы15 где - М=Л имеет указанные выше значения, или с его солью, и полученный продукт отби рают или восстанавливают группу - С(=О) -до группы - СН (ОН) - с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде его соли или смеси, пли отдельных изомеров известными приемами.