403176

ОПИСАНИЕ 40376ИЗОЬЕЕТЕНИЯ Соаз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ висимый от патента1. Кл. С 070 49/36 Заявлено 27,Х,1971 ( 1709795/23-4)Приоритет 29.Х.1970,Р 2053080.7, ФРГ асударстеенныи комитеСаеета Министров СССРоо делам изобретенийи открытий Опубликовано 19.Х.1973, Бюлле Дата опубликования описания42 547.781.07, (088,8.1.1974 авторызобретеци ИностранцыДрабер, Хельмут Тиммлер, Ки Манфред Племпель(Федеративная Республика ГеИностранная фирмаБайер АГ(Федеративная Республика Ге ильф еицц Бюхел аци Заявит анин) Ч 1 файф 1 ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Я-ЗАМЕЩЕННЫХ ИМИДАЗОЛ щенная циклоалкильная группа, или их солей,который заключается в том, что спирт общейформулы получения найти приОН где Х, т и 2 имеют указанные значени одвергают взаимодействию с тионил-бис-им азолом формулы улах 1 и 11 Хрямую связь,Н-группы.оген: фтор, хлоные радикалычтительно 1 -могу т быть ннными. ЦиклоотЗдо 10, пруглерода. Онии несколькими тельно озНе - или редпо Н 2 где Х па - С водород цая, ал=СН, т - алкениль или заме Изобретение относится к способуновых соединений, которые могутменение в медицине.Известен способ получения соединений, аналогичных по своей структуре описанным в предлагаемом способе производным И-замещецных имидазолов. Однако способ получения последних в литературе не описан, несмотря на то что они обладают высокой биологической активностью, отличающейся от активности известных соединений,В настоящем изобретении описывается способ получения Х-замещецных имидазолов общей формулы начает п - СН=Ст - гал Алкиль 10 предпо рода. Они разветвле содержат 6 атомов одним ил р, бром и йод.2 содержат от 1 до б; 1 - 4 атомов углееразветвленными или алкильные радикалы едпочтительно от 3 до могут быть замещеныпредпочтительно 1реакции можно варьировать в ах. Обычно работают при темв 1 С предпочтительно 20 -85 С.При проведении предлагаемого способа на 1 моль спирта 11 берут - 1 моль тионил-бисимидазола 111. Чтобы достичь быстрого протекания реакции, целесообразно применять избыток от 0,1 до 1 моля тиоцил-бис-имидазола 111 на каждый моль спирта 11. Однако реакцию можно успешно провести и при других молярных соотношениях, Обработку и выделение соединений в свободном виде или в виде их солей проводят обычными методами.Пример 1. 19,6 г (0,1 моля) 9-окси-метилфлуорена при комнатной температуре разбавляют раствором 0,13 моля тионил-бис-имидазола в 200 мл ацетоцитрила. Затем оставляют стоять в течение 1 часа и за 3 часа нагревают до кипения. Затем упаривают, остаток разбавляют водой и растворяют в эфире. или 2 алкильными радикалами с 1 - 4 атомов углерода, предпочтительно метилом,Алкинильные и алкенильные радикалы Л содержат от 2 до 1 О, предпочтительно от 2 до 6, в особенности 2 или 3 атома углерода и содержат одну или несколько, предпочтительно 1 или 2, в особенности одну двойную или тройную связь, Ненасыщенная связь может находиться или непосредственно у соединенного с имидазольным кольцом С-атома или быть отделенной от него посредством одного или нескольких С-атомов. Алкенильные и алкинильные радикалы Л могут быть неразветвленными или разветвленными.В качестве солей соединений формулы 1 применяют предпочтительно соли с физиологически переносимыми кислотами, Примерами таких кислот являются галогенводородные кислоты, например бромистоводородная и хлористоводородная кислоты, в особенности хлористоводородная кислота, фосфорные кислоты, сульфокислоты, например 1,5-цафталицдисульфокислота, моно- и бифункциоцальцые карбоновые кислоты, например уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, сорбиновая кислота, а также оксикислоты - лимонная кислота, салициловая кислота и молочная кислота.Спирты формулы 11 и тионил-бис-имидазол, применяемые в предлагаемом способе, известны или могут быть получены обычными методами.В качестве растворителей применяют все инертные органические растворители. К ним принадлежат предпочтительно ароматические углеводороды - бецзол или толуол, эфир, как например диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, галоидозамещенные углеводороды, как например дихлорметан и хлороформ, а также низшие алкиловые питрилы, как например ацетонитрил, Наиболее пригодны такие растворители, как низшие алкилцитрилы, в особенности ацетонитрил или эфир, в особенности тетр агидрофураТемпературышироких границпературах - 10Таблица 1 Х Прямая связь Прямая связь- СН, - СН,Прямая связь(СН 3)СН -С С Н Н Н, - СН=СН -- СН, - СН,О Эфирную фракцию отделяют, высушивают,упаривают до -150 мл и разбавляют н-пентацом; 9-метил-имидазолил-флуорен выпадаетв форме бесцветных иголок. Его отсасывают,промывают смесью эфира с пентацом и высу 5 шивают,Выход 18,9 г, 77% от теории. Т. пл. 139 С.Исходное соединение 9-окси-метилфлуорецполучают из флуоренона в метилмагнийиодида по известному методу.О Пример 2. К 23,8 г (0,1 моля) 9-оксибутцлфлуорецу прибавляют при комнатнойтемпературе раствор 0,13 моля тионил-бисимидазола в 150 мл тетрагидрофуране. После стояния в течение 1 часа нагревают до ки 5 пения 3 часа, упаривают и разбавляют водой.Осадок растворяют в эфире, эфирный раствор промывают встряхиванием с водой и высушивают над сульфа 1 ом натрия. Затем обраО батывают сухим хлористым водородом, Сиропообразный остаток отделяют и растворяют вводе, После фильтрования через активированный уголь подшелачивают раствором едкогонатра, растворяют в эфире, высушивают и5 упаривают. После обработки маслянистого остатка петролейным эфиром происходит кристаллизация. Получают 6,0 г (21% от теории)9-бутил-имидазолилфлуорена в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 108 С,О Исходный продукт 9-окси-бутилфлуорецполучают следующим образом; 36,0 г (0,2 моля) флуорецона помещают в 200 мл эфира;при температуре - 5 С медленно добавляют0,4 моля н-бутилмагнийбромида. Затем смесь5 размешивают в течение ночи при комнатной, кислород,или грппагец,алкецильнаящепная плп1351 группа;и, по спирт сера, группа - СН=СН,алкинилзамегцспца щей форотли мулы 5 М римераиа. С СН (СН,) ряма ВЯЗЬ 5 (гидр хаорид) 215 130 133 188 С,Н,СН 7 К - 80-Ъ 1 Н н= СН- СН=СН -- СН, - СН,10 11 Н, - =СН 16 температуре и разбавляют разбавленной соляной кислотой. После высушивания и упаривания эфирной вытяжки остается красное масло, которое кристаллизуется после добавления небольшого количества и-пецтана и растирания, Получают 31,2 г продукта (66 теории) с т. пл. 125 С.Пример 3. В 22,4 г (0,1 моля) 5-окси- метил- (а,д) -дибензоциклогептана добавляют раствор 0,15 моля тионил-бис-имидазола в ацетонитриле и кипятят до прекращения выделения газа. Затем разбавляют ледяной водой. Твердый маслянистый осадок растворяют в хлороформе. После высушивания и упаривания получают желтое масло, которое кристаллизуется после разбавления небольшим количеством смеси эфира и пентана, После перекристаллизации из промывного бензина получают 5-метил-имидазолил- (а,й) -дибецзоциклогептан в виде бесцветных иголок с т. пл, 159 С.Выход: 11,1 г (41 ОО от теории).Применяемый, как исходцыц продукт 5-окси-метил- (а,с) -дибсцзоциклогеп ан получают известным способом.Пример 4. 38,5 г 9-окси-аллилфлуорен растворяют в 175 мл ацетоцитрила и при комнатной температуре добавляют раствор тионил-бис-имидазола, получаемый при взаимодействии 70,5 г имидазола с 18,4 мл тиоцилхлорида в 350 мл ацетонитрила, После стояния в течение ночи нагревают до кипения в течение 1 часа. Оставшийся после отгонки остаток смешивают с полой и растворяют вэфире уксусной кислоты, После отгонки эфира уксусной кислоты оставшийся маслянистыйостаток обрабатывают раствором соляной кис 5 лоты в эфире для получения гидрохлорида,9-аллил- пмидазолцл - флуорецгидрохлоридпосле перекристаллизацип из смеси эфира уксусной кислоты и метилецхлорида имеет т. пл.175 С,10 Выход 39 г (72 Ъ от теории).Применяемое как исходное вещество 9-окси 9-аллилфлуорец получают следующим образом.В 36 г (0,2 моля) флуорецоца, растворен 15 ного в 200 мл эфира медленно добавляют0,4 моля аллилмаппшбромида прп температуре 0 С. После размешпвапия в течение ночипри комнатной температуре разлагают смесьюсоляной кислоты с ледяной водой. Получают20 38,5 г (86 О 4 теории) бесцветных кристаллов ст. пл. 11 С.Аналогично примерам 1 - 4 получают приведенные в табл. сое;ипеция. Предмет изобретен ияСпособ получения Х-замещенпых имидазолов общей формулы 2 ОН где Х, У и 7 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с тиоцпл-бис-им дазолом формулы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли извест ным способом.