Способ получения производных прегнана, содержащих заместители в 16а-положении

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ 39322 Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик Зависимое от авт. свидетельстваЗаявлено 07 Х 11.1971 ( 1688318/23-4.СО оединением явкиГосударственный комитет Сонета Министров СССР оо делам изобретений и открытий.1973. ллетен ата опубликования описания 28.Х 11.19 вторызобретения А м, И Хрип ач. Левина, Ю. А. Титов,и Б. М. Михаи органической химии и. Н, Д. Зел титут фС 1;1 ОСО ДЕР ОЛУЧЕНИЯ ПРО ЩИХ ЗАМЕСТИТ ЗВОДНЬ ЛИ В 16 а ПРЕГНАН ОЛОЖЕН Изобретение производных п положении алк щих более выс стью по сравн гами. ся к спосооу по.печениясодержащих в 16 атетрафурил и обладаюзиологической активнонезамещенными аналотнос егнан л илИ кой ф нию с анов после эфира олуче их з При вЗацмодЕрегненолона сзобутилбораном Известно присоединение три алкилбор к алифатическим и моноциклическим а,р-ненасыщенным кетонам с образованиемгидролиза промежуточного винилового 10 диалкилборной кислоты р-алкилзамещенных насыщенных кетонов.Предлагаемый способ и ния производных прегнана, содержащ аместители в 16 а-поло)кении, основан на известной реак ции и заключается в том, что 16-дегидропрегнснолон обрабатывают три алкилбораном, взятым преимущественно в 3 5-кратном избытке, в среде полярного органического растворителя, например тетрагидрофурана, при кипячении, предпочтительно при инициировании кислородом воздуха, с последующим разложением образовавшихся промежуточных борорганических соединений, желательно с помощью щелочной перекиси водорода, и вы деляют целевой продукт известными приемастви и а цетата 16-дегидрориэтил-, три-и-бутил- и трив среде тетрагидрофурана с выходом 30 40 оо получают соответствующие 16 а-алкилзамещенные прегнаны и с выходом 10 30 выделяют 16 а-тетрагидрофурил-Л"- прегнен-Зр-ол-он. Стероид кипятят с 3 5- кратным избытком триалкилборана в среде тетрагидрофурана в течение 50 60 час. Инициирование к 1 слородом ба р бота ж воздуха через реакционную смесь сокращает время реакции до 14 16 час (в случае триэтилборана без инициирования кислородом воздуха реакция вообще не идет). Ускорение реакции происходит, вероятно, вследствие образования перекисных промежуточных продуктов окисления триалкилборанов. Реакционную смесь обрабатывают щелочной перекисью водорода для удаления, борорганических соединений в виде производных борной кислоты, что облегчает последующее выделение стероидных продуктов реакции. Гидролиз водно-метанольным раствором щелочи дает аналогичные результаты. Во всех случаях кроме соответствующих алкилзамещенных прегнанов образуется продукт присоединения молекулы растворителя к исходному стероиду. Б реакции с три-и-бутилбораном оба соединения образуются п римерно с одинаковым выходом. Участие растворителя в реакции было доказано проведением ее в изопропиловом спирте вместо тетрагидрофурана. В этом случае 16 а-тетрагидрофурилпроизводное не образуется. Строение и идентичность полученных соединений установлено по данным масс-спектроскопии и ПМР, элементарного и спектрального анализов, встречным синтезом из ацетата дегидропрегненолона и соответствующих алкилмагнийгалогенидов, а также по отсутствию депрессии температуры плавления в смешанной пробе с заведомым образом,П р и м е р 1. В трехгорлую колбу, снабженную холодильником, термометром и капельной воронкой, помещают 12,5 г три-и-бутилборана, прибавляют по каплям раствор 8 г ацетата 16-дегидропрегненолона в 70 лл тетрагидрофурана и 1 мл воды, заменяют капельную воронку капилляром, через который пропускают медленный ток воздуха, и кипятят 18 час при постоянном пропусканпи воздуха. После отгонки растворителя и большей части непрореагировавшего три-и-бутилборана в вакууме прибавляют к остатку 15 лил метанола, 35 мл 20%-ного водного раствора едкого натра и охлаждают до 0.С. К охлажденной реакционной смеси при энергичном перемешивании прибавляют по каплям 30 лл ЗОо/,-ной перекиси водорода с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 10 - 15 С, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, отделяют органический слой, водный слой экстрагируют хлороформом, экстракт объединяют с органическим слоем и промывают разбавленной соляной кислотой (1: 1), водой, разбавленной ХаНСОз, снова водой и сушат над безводным МАЗО, После удаления растворителей в вакууме маслообразный остаток (13,2 г) хроматографируют на колонке с силикагелем (150 меш), элюируют смесью гексан - эфир (65: 35). Выделяют 2,7 г (32%) 1 ба-н-,бутил-Л-прегнен-Зр-ол-она, т. п.ч.108 в 1,5 (врдный метанол).ИК-спектр (КВг), си - . 1705, 31200 - 3400.Найдено, %; С 80,60; Н 10,63.С 25 Н 4002,Вычислено, %. С 80,59; Н 10,82.При дальнейшем элюиро ванин выделяют 2,9 г (33,5 /о ) 16 а-тетр а гидрофур ил-Л- п регнен-З-ол-она, т. пл. 166 - 178 С (водный метанол),ИК-спектр (СНС 1 з), см - . 1700, 3605, Найдено,: С 77,04; Н 9,86.С 25 нззоз.Вычислено, %; С 77,67, Н 9,91.К 6,8 г три-и-бутилборана в атмосфере аргона прибавляют по каплям раствор 4 г ацетата 16-дегидропрегненолона в 40 мл абсолютного тетрагидрофурана, кипятят 60 час, удаляют растворитель и непрореагировавший три-н-бутилборан, растворяют остаток в 20 мл метанола, прибавляют 18 мл 30/о-ного водного раствора ИаОН и кипятят 6 час. Метанол удаляют в вакууме, добавляют к остатку воду и экстрагируют органическую часть хлороформом. Экстракт промывают разбавленной соляной кислотой и водой до нейтральной реакции и сушат над Мф 04, Полученную после удаления растворителей сырую реакционную смесь (4,35 г) хроматографируют наколонке с силикагелем (150 меш), элюируясмесью гексан - эфир. Выделяют 1,21 г5 (29 о ) 16 а-бутил-Л-прегнен-Зр-ол-она и1,18 г (27,2/о ) 16 а-тетра гидрофурил-Л-прегнен-Зр-ол-она,Пример 2. К 12,5 г триизобутилборанаприкапывают раствор 6 г ацетата дегидро 10 прегненолона в 65 мл тетрагидрофурана и1 лл воды, кипятят 20 час, непрерывно пропуская воздух. После обработки смеси, какуказано в первой части примера 1, и хроматографирования получают 0,64 г (10,2%) 16 а 15 изобутил-Лз-прегнен-Зр-ол-она, т, пл, 162 -164 С (водный метанол), не дающего депрессии температуры плавления в смешанной пробе с заведомым образцом.ИК-спектр (КВг), см - , 1705, 3200 - 3400.30 Найдено, о/о, С 80,66; 1-1 10,73,С 251-1 40 02,Вычислено, /о, С 80,59; Н 10,82.При дальнейшем элюированни выделяют2,08 г (32% ) маслообразного 16 а-тетрагидро 25 фурил-Лз-прегнен-Зр-ол-она.ИК-спектр (СНСз) слг. 1700 и 3605. П р и м е р 3. К 6,85 г триэтилборана в25 ил тетрагидрофурана прибавляют по кап лям раствор 4,8 г ацетата 16-дегидропрегненолона в 20 мл тетрагидрофурана и 1 мл воды, кипятят при барботаже воздуха с обратным холодильником в течение 16 час. После удаления тетрагидрофурана и большей части 35 избытка триэтилборана в вакууме прибавляют к остатку 20 мл метанола и 20 мл 10/о-ного водного раствора КаОН, охлаждают до 0 С, добавляют по каплям 10 мл 30%-ного раствора перекиси водорода, поддерживая 40 температуру 10 - 15 С, и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, Органическую часть экстрагируют эфиром, обрабатывают экстракт, как в примере 1, хроматографируют остаток (5,02 г) на колонке 45 с силикагелем (150 леш), элюируя смесьюгексан-эфир (85: 15). Получают 1,7 г (32 о ) ацетата 1 ба-этил-Лз - прегнен-Зр-ол - 20-она, т. пл. 123,5 в 1 С (водный метанол).ИК-спектр (КВг), сл - . 1705, 1735.50 Найдено, %: С 78,28; Н 9,90.С 2 зНзоОз.Вычислено, о/о, С 78,08; Н 9,44.При дальнейшем элюировании смесью гек.сан-эфир (70: 30) выделяют 0,60 г (11/о ) 55 ацетата 16 а-тетрагидрофурил-Лз-прегненол-она, т. пл. 140, 5 - 144,5 С (водный метанол), не дающего депрессии температуры плавления в смешанной пробе с ацетатами, полученными при ацетилировани карбонолов, 60 ИК-спектр (КВг), см - , 1705, 1735.Найдено, о/о. С 75,45; Н 9,42.Сз 7 Н 4 оОз.Вычислено, о/о: С 75,66; Н 9,41.При элюировании смесью гексан - эфир 65 (60: 40) полУчают 0,37 г (7 /о) 16 а-этил-Лз393275т. пл. 162,5 - 166 С Предмет изобретения Составитель Г. Жукова Техрсд Т. КурилкоКор ректо р Е. Хмелева Редактор Т, Шарганова Заказ 3448,Ч 6 Изд. Мо 878 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5(водный метанол).ИК-спектр (КВг), с,и - , 1705, 3200 - 3400.Найдено, о : С 80,08; Н 10,36,СзНзчОз, 5Вычислено,: С 80,65; Н 10,01.П р и м е р 4. 1,78 г 16 а-тетрагидрофурилЛ-прегнен-Зр-ол-она растворяют в 6 млпиридица и 5 лл уксусного ангидрида, выдерживают 42 час при комнатной температуре, добавляют несколько миллилитров метанола и возможно более полно отгоняют растворители. К остатку прибавляют воду, выпавшее масло экстрагируют эфиром, промывают экстракт водой, разбавленной соляной 15кислотой, 1 чаНСОз, снова водой и сушат надМфОь Остаток (1,9 г) после удаления эфира хроматографцруют на колонке с силикагелем (150 лев), элюируя смесью гексан -эфир (80: 20), Выделяют 0,85 г кристаллического ацстата 16 а-тетрагцдрофурил-Л-прегцец-Зр-ол-оца, т. пл, 134,5 в 1 С (петролейцый эфир).ИК-спектр (КВг), си -1705, 1735.Найдено,, С 75,68; Н 9,00. 25С 27 НчоОч.Вычислено, о : С 75,66; Н 9,41.Аналогично из 0,8 г 16 а-тетрагидрофурилЛ"-прегнец-ЗД-ол-она, 3 мл пиридина и 2 лглуксусного ангидрида получают 0,81 г закри- зо сталлизовавшегося масла, после перекристаллизации которого из водного метанола получают 0,31 г ацетата 16 а-тетрагидрофурил-Л"- прегцен-Зр-ол-она, т, пл. 127 - 134 С, При плавлении указанного ацетата в смешанной пробе с ацетатом, полученным выше (т. пл.128 - 135 С), депрессии температуры плавления не наблюдается. 1. Способ получения производных прегнана, содержащих заместители в 16 а-положении, отличающийся тем, что 16-дегидропрегненолон обрабатывают триалкцлбораном в среде полярного органического растворителя, например тетрагцдрофурана, при кипячении с последующим разложением образовавшихся промежуточных бороргаццческпх соединений ц выделением целевого продукта обычным способом.2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что для разложения бороргаццчсскцх соединений реакционную смесь обрабатывают щелочной перекисью водорода,3, Способ по п. 1, отличающийся тем, что триалкилборан берут в 3 - 5-кратном избытке.4, Способ по п. 1, отличающийся тем, что реакцию инициируют кислородом воздуха.