Способ получения-)-а-амино-п-

309520 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ боев Советскик Социалистическиа РеспуОликависимый от патента Х МПК С 070 99/16 аявлено 22.Ч 111.1969 (М 1366773(23 Приоритет 23.И 11.1968,40319, ВеликобританияОпубликовано 09,Ч 11,1971, Бюллетень22 Комитет оо дела обретеиий и открытийри Совете МинистровСССР ДК 547,8.07(088,8 та опубликования описания 12.Х.197 Авторы зобретения Иностранцы тер Лонг и Джон Гер(Великобритания) Иностранная фирма Бичэм Груп Лимитедт Чарльз Нэйлер тони Э Уол ВСЕС 01 ОЗНАЯ 11 ЛВПШ."Яб 1;ГВ,"яви тель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ6- ( - )-а-АМ И Н О-и-О КС И ф Е Н ИЛА ЦЕТАМ ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ способу получе- пенициллановой Изобреия изомислоты.В лите-амино-аановой ние относится ов производнь Н - СО руппа, бензи руппа, азидог , защищенная уппа, галоид, о й кислоты или арбонила миногде Х - амин амин групп У - окси да эчоксикуппа,ротоном,таток ангидридругой кисло зилоксика одород, бензилилгруппа. атуре известен способ получения -(оксифенилацетамидо) - пеницилкислоты общей формулы СОЩ - СН - СН С(СНЗ)210ОС - Х СНСООН Способ заключается в том, что 6-аминопенициллановую кислоту или ее соль подвергают 15 взаимодействию с функциональным производным а-амино-и-оксифенилуксусной кислоты, Продукты выделяют известным способом. По такому способу получено три изомера указанных производных пенициллина - о-, л- и и изомер в виде смеси двух оптически активных эпимеров (д 1), Причем из этих трех изомеров наибольшей активностью обладают м- и и-изомеры, по сравнению с активностью стандартного поливалентного пенициллина в 25 Р-( в )-а-аминобензилпениллином.Дальнейшие исследования показали, что из этих двух изомеров (и- и м-) только левовращающие эпимеры и-изомера показывают активность почти в 2 раза большую, чем ак тивность стандартного 0- ( - ) -а-аминопенициллина, и в 3 раза большую, чем активность левовращающего эпимера м-изомера, Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить эпимер с новыми свойствами, более широкого спектра действия по сравнению со свойствами известных соединений.Предлагаемый способ получения 6-1( - ) -аамино-и-оксифенилацетамидо - пенициллановой кислоты, основанный на известной реакции, заключается в том, что 6-аминопенициллановую кислоту подвергают взаимодействию с производным ( в )-изомера карбоновой кислоты общей формулы Продукты выделяют известным способом.Полученное соединение может быть выде лено любым способом, обычно применяемым5 10 15 20 3для выделения аминопенициллинов. Оно может быть получено в свободном виде или выделено в виде соли, Поскольку молекула пенициллина содержит и основные, и кислотные свойства, то получают соли двух типов. К кислым солям, среди которых некоторые умеренно растворимы в воде и поэтому могут быть использованы для выделения, относятся соли неорганических кислот, например соляной, фосфорной или тиоциановой кислоты, а также соли сильных органических кислот, например нафталин р-сульфоновой кислоты. К основным солям относятся соли щелочных и щелочноземельных металлов, соли аммония и нетоксичных аминов, Все эти соединения могут быть как безводными, так и содержащими воду. Они могут быть аморфными или кристаллическими, но предпочтительны кристаллические формы, как более устойчивые.На любой стадии процесса продукты могут быть подвергнуты очистке для удаления следов высокомолекулярных аллергенных примесей,Полученные пенициллины могут применяться в смеси с соответствующими фармацевтическими носителями в различных медицинских формах дозировки. Кроме того, пенициллины могут использоваться в разных синергетических комбинациях с известными пенициллиназостойкими пенициллинами, например метициллином, клоксациллином, диклоксациллином, флуклоксациллином и нафциллином. П р и м е р 1. Разделение а-бензилоксикарбониламино-и-оксифенилуксусной кислоты. Раствор а-бензилоксикарбониламино-и-оксифенилуксусной кислоты (224 г) и тригидрата хинона (285 г) в кипящем этиловом спирте (2,5 л) охлаждают, выделившиеся кристалльг собирают и дважды перекристаллизовывают из этилового спирта. Получают с выходом 760/, хиноновой соли левовращающей кислоты, аро --- 158,5 (С,1 в МеОН), После обработки соли хинона (68 г) разбавленным едким натром, удаления хинона путем эфирной экстракции и подкисления водного раствора получают левовращающую кислоту, которую дважды перекристаллизовываюк из водного раствора этилового спирта. Получают 28 г (85/о) ( - )-а-бензилоксикарбониламино-и-оксифенилуксусной кислоты с т. пл. 159 - 161 С, кр 8= - 120,0 (С,1 в МеОН). Найдено, % С 64,1; Н 5,2; Х 4,7С 4 НгИО 7 Вычислено, /,: С 63,9; Н 4,9; И 4,7. Маточный раствор от сырой соли хинонавыпаривают досуха в вакууме, получают си 25 30 35 40 45 50 55 б 0 б 5 роп, который обрабатывают водным раствором едкого натра; хинон удаляюг путем эфирной экстракцин. При подкислении водного слоя получают сырую правовращающую кислоту (108 г), которую собирают, сушат и обрабатывают эфедрином (63 г) в кипящем этиловом спирте (450 мл). При охлаждении раствора выделяют эфедриновую соль правовращающей кислоты, которую собирают и перекристаллизовывают из этилового спирта. Выход 111 г, а Р =+46,8 (С,1 в НО). Кислоту выделяют из этой соли обычным способом, получая (+) -а-бензилоксикарбониламино - и - оксифенилуксусную кислоту (96%), которая после перекристаллизации из 50 О/о -ного водного раствора этилового спирта имеет т. пл. 158 - 161 С, сс =+120,2 (С,1 в МеОН).Найдено, %: С 64,1; Н 5,3; М 4,8.С 4 Н 2 ИО 7. Вычислено, /о, С 63,9; Н 4,9; Х 4,7, П р и м е р 2. Получение двух эпимеров я-бензилоксикарбониламино - и - оксибензилпенициллина.а) Этилхлороформиат (6,3 мл) прикапывают при температуре - 5 С в интенсивно перемешиваемый раствор ( - ) -а-бензилоксикарбониламино-и-оксифенилуксусной кислоты (20 г) и 2,6-лутидина (8,3 мл) в чистом сухом ацетоне (140 лил), Смесь выдерживают при температуре от - 5 до +5 С в течение 30 мин для полного образования этоксимуравьиного ангидрида. Затем быстро добавляют ледяной раствор 6-аминопенициллановой кислоты (14,3 г) и 2,6-лутидина (10,5 мл) в воде (140 мл), и смесь перемешивают при температуре 0 - 5 С в течение 30 мин, далее еще 1 час при комнатной температуре. Раствор концентрируют при пониженных давлении, и температуре, отгоняя ацетон, затем водный концентрат поглощают метилизобутилкетоном (100 мл) и доводят рН до 2, добавляя разбавленную соляную кислоту. Слои разделяюп, и экстрагируют водную фазу дополнительным количеством метилизобутилкетона (2 Х 50 мл). Органические экстракты промывают водой, затем нейтрализуют водным раствором двууглекислого натрия до рН 7. В результате разделения слоев и выпаривания нейтрального водного раствора при низкой температуре и давлении получают твердую натриевую соль 6-( в )-а-бензилоксикарбониламино - и - оксифенилацетамидо-пенициллановой кислоты (32 г, 92/о).б) При повторении вышеописанной процедуры, но применяя (+)-изомер-и-бензилоксикарбониламино - и - оксифенилуксусной кислоты, получают натриевую соль 6- (+) -абензилоксикарбониламино - и - оксифенилацетамидо) - пенициллановой кислоты, выход 90/о5 15 П р и мер 3. Получение 6-( - )-а-аминои-оксифенилацетамидо-цепициллановой кислоты.Суспензию 5%-ного палладия на катализаторе - углекислом кальции (40 г) в воде (150 мл) встряхивают при пропускании водорода в течение 1 час, добавляют раствор натриевой соли 6-( - ) а-бензилоксикарбониламино - и - оксифенилацетамидо - пенициллановой кислоты (16 г) в воде (50 лил). Смесь встряхивают в водороде в течение 40 мин, затем катализатор отфильтровывают через кизельгуровую подушку и промывают водой (ЗХ 50 мл), Объединенные фильтрат и промывные воды доводят до, рН 1,9 и промывают метилизобутилкетоном (ЗХ 50 мл). Водную фазу доводят до рН 5,1 и концентрируют при низких температуре и давлении до объема около 75 мл. Выделившееся бесцветное кристаллическое твердое вещество выделяют, промывают небольшим количеством воды, ацетоном и эфиром. После сушки в вакуум-эксикаторе получают 6,3 г (выход 56%) аминопенициллина, который анализируют в виде трехгидрата.Найдено, %: С 46,0; Н 6,5; М 10,3; 5 7,4.С 1 бН 1 Лз 095 ЗНгО Вычислено, %: С 45,8; Н 6,0; Х 10,1; Ь 7,6.При хранении во влажном воздухе образец впитывает воду и превращается в тетрагидрат агоь =+246,5 (С,0,1 в НгО).Найдено, %: С 44,1; Н 6,1; И 10,0; 5 7,6; НгО 16,3. Сбн 19 Х 3055 4 нго Вычислено, %: С 439; Н 62; Х 96; Ь 74;НгО 16,4. Пример 4. 6-(+)-а-амино-и-оксифенилацетамидо -пеницилл ановой кислоты.Натриевую соль б- (+) -а-бензилоксикарбониламино - и - оксифенилацетамидо - пенициллановой кислоты гидрируют так же, как и эпимер в примере 3. Кристаллический продукт (6,1 г, 54%) после сушки в вакуум-эксикаторе и выравнивания влажности на воздухе имеет а =+154,6 (С,0,1 в НгО) и при анализе оказывается тетрагидратом. Найдено, %: С 43,7; Н 6,5; И 9,3; Ь 7,6;НгО 15,8. СиНАзО;Я 4 НгО Вычислено, %: С 43,9; Н 6,2; И 9,6; 5 7,3;НгО 16,4. П р и м е р 5, Разделение а-бензилоксикарбонил амино- к-оксифенилуксусной кислоты.Рацемическую м-оксикислоту растворяют с хинидином в кипящем этиловом спирте (1,875 л/моль). При охлаждении выкристаллизовывается хинидиновая соль ( - )-изомера. Кристаллы собирают, кипятят в этиловом спирте (1,3 л/моль), суспензию охлаждают и фильтруют. Из соли выделяют свободную 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислоту, в основном аналогичную описанной в примере 1 для и-оксиизомера, При пере- кристаллизации из хлороформа или толуола получаот с выходом 79% ( - )-а-бензилоксикарбониламино-м-оксифенилуксусную кислоту а = - 110,8 (С 1 в МеОН)Зтанольный фильтрат и промывные воды от указанной кристаллизации хинидиновой соли выпаривают в вакууме, оставшийся сироп кристаллизуют путем растирания с эфиром. При перекристаллизации из изопропанола получают хинидпновую соль (+) -кислоты, нз которой выделяют свободную кислоту обычным способом. При перекристаллизации из хлороформа плп толуола получают с выходом 73% (+ ) -а-бензилоксикарбониламино-л-оксифенилуксусную кислоту,а 99 =+110,5 (С,1 в МеОН).П р и м е р 6. Получение двух эпимеров а-бензилоксикарбониламино - л - оксибензизтпенициллин а.Эти вещества получают так же, как в примере 2.Из ( - ) -а-бензилоксикарбониламино-лю-оксифенилуксусной кислоты получают натриевую соль 6-( в )-а-бензилоксикарбониламино-л 1-оксифенилацетамидо - пенициллановой кислоты. Выход 90%.Из (+) -а-бензилоксикарбониламино-м-оксифенилуксусной кислоты получают натриевую соль б- (+) -а-бензилоксикарбониламино-м - оксифенилацетамидо - пенициллановой кислоты. Выход 90%. П р и м е р 7. Получение б- ( - ) -а-амино-моксифенилацетамидо -пенициллановой кислоты.Проводят каталптическое гидрирование 6-( в )-а-бензилоксикарбониламино - лк - оксифенилацетамидо-пенпциллановой кислоты по методике, описанной в примере 3. Водный раствор восстановленного пенициллина доводят до оН 5,5 и концентрируют при низких температуре и давлении. Выход гидрированного аминопенициллина 50%, а =+239 (С 0,2 в НгО). Проба по Карлу Фишеру по казывает, что кристаллы содержат 15% воды.П р и м е р 8. Получение б-(+) -а-амино-моксифенилацетамидо -пенициллановой кислоты.Опыт проводят по методике, описанной в примере 7, но в качестве исходного материал а применяют натриевую соль 6-(+) -а-бензилоксикарбониламино - м - оксифенилацетамидо 1-пенициллановой кислоты. Выход кис. лоты 60%. Кристаллический аминопенициллин содержит 15% воды, а =+135 (С 0,2 в НгО). П р и м е р 9, Получение 6-(+) -а-амином-(и-оксифенил) - ацетамидо - пенициллановой кислоты,а) Суспензию ( - ) -а-бензилоксикарбониламино-м-(и-оксифенил) -уксусной кислоты (21,8 г) в воде (180 мл) о бр а б атыв ают р азбавленным раствором едкого натра. Получают прозрачный раствор с рН 8,7. Далее вносят 5/о-ный палладий на катализаторе - углекислом кальции (2,2 г), смесь встряхивают в водороде под атмосферным давлением до прекращения поглощения водорода. Катализатор отфильтровывают через кизельгуровую подушку и промывают водой. Объединенные фильтрат и промывные воды доводят до рН 5,0 и раствор выпаривают в вакууме до небольшого объема, Сырой продукт отделяют в виде студенистого осадка, который растворяют при нагревании смеси до кипения. При охлаждении раствора выделяется бесцветная кристаллическая ( - ) -а-амино-а- (иоксифенил)-уксусная кислота, которую выделяют, промывают небольшим количеством холодной воды и сушат в вакууме над фосфорным ангидридом. Выход 10,1 г (83%), т. пл. 225 - 226 С, аро --- 108 (С,1 в НО). Найдено, в о/,: С 57,2; Н 5,4; М 8,3,С 8 НоМОз Вычислено, о/о. С 57,5; Н 5,4; М 8,4.Нормальный магнитный резонанс РО+ +ХаОР: мультиплет центрирован на т 3,15 (4 Н, ароматич.), синглет т 5,8 (1 Н)И -- СН.б) Раствор едкого натра в метиловом спирте (60 мл, 0,324 н., 0,0195 моль) добавляют к ( - ) -а-амино-а- (и-оксифенил) - уксусной кислоте (3,34 г, 0,02 моль) и промывают метанолом (20 мл). При нагревании в сосуде с обратным холодильником суспензии почти до температуры кипения получают светлый раствор, из которого выделяют кристаллическую натриевую соль аминокислоты.К кипящей суспензии при перемешивании добавляют в течение 10 мин раствор метилацетоацетата (2,4 мл, 0,022 моль) в метиловом спирте (20 мл), кипятят еще 20 мин. Получают светлый раствор, который кипятят еще 20 мин. Метиловый спирт отгоняют (температура бани 130 С) и сразу же добавляют небольшое количество сухого толуола. После внесения 90 мл толуола выделяется белое кристаллическое вещество. Процесс продолжают до тех пор, пока температура отгонки не достигнет 100 С и не будет введено всего 170 мл толуола. Суспензию оставляют на ночь при температуре 5 С, затем продукт выделяют, промывают сухим толуолом и сушат в вакууме при температуре 40 С над фосфорным ангидридом, Выход натрий-( - ) -Х- метоксикарбонилпропен-ил)-а-амино - а-(иоксифенил) -ацетата 4,5 г (95/о) Найдено, % . С 54,35; Н 4,9; 1 Ч 4,9СзН 4 МОБКа Вычислено, оо. С 54,4; Н 4,9; 1 4,9,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Инфракр. (нужол) 3300 см(М - Н - ), 1655 см(С= О в ), 1560 см 1 (СОО - ).в) Перемешиваемую суспензию б-аминопенициллановой кислоты (2,16 г, 0,01 лоль) в воде (25 лл) доводят до рН 7,8 путем внесения 10/о-ного водного раствора едкого натра, При этом следят, чтобы величина рН не превышала 8,0. Затем вводят сухой ацетон (40 мл) и раствор охлаждают до - 10 С.Сухой ацетон (25 мл) перемешивают и выдерживают при температуре от - 10 до - 8 С, добавляя при этом этиловый эфир хлоругольной кислоты (1,0 мл, 0,0104 моль), Далее приливают 1 о/,-ный н-метоксикарбонилпропен-ил) -а-амино-а-(и-оксифенил) -ацетач (2,87 г, 0,01 моль), который промывают в холодном сухом ацетоне (15 лл). Смесь перемешивают при температуре - 10 С в течение 30 мин, затем выливают ее в вышеописанный раствор натрий-б-аминопенициллината и промымывают в холодном сухом ацетоне (20 мл), Смесь перемешивают в течение 20 люин при температуре - 10 С, отгоняют ацетон в вакууме при комнатной температуре и добавляют изобутилметилкетон (40 мл) к оставшемуся водному раствору. Далее смесь охлаждают до 5 С, сильно перемешивают и регулируют рН до 0,9 концентрированной соляной кислотой.Смесь выдерживают при рН 0,9 и температуре 5 - 10 С в течение 75 мин, затем слои разделяют. Водный слой промывают изобутилметилкетоном (10 мл), остаток растворителя удаляют в вакууме. Водный раствор, охлаждают до 5 С и доводят рН до 5,2 10 о/о-ным раствором едкого натра. Полученную суспензию перемешивают при 50 С в течение 5 мин, затем концентрируют в вакууме при температуре 20 С до /з прежнего объема. Белую кристаллическую б-( - )-а-аминоа- (и-оксифенил) - ацетамидо - пенициллановую кислоту выделяют, промывают водой (20 лл) и сушат на воздухе при температуре 40 С.Инфракрасная спектроскопия и спектроскопия с применением нормального магнитного резонанса и люминесцентная бумажная хроматография показывают, что полученный продукт (2,8 г) аналогичен продукту в примере 3.Промежуточный этап, описанный в пункте б, мояет быть проведен также следующим образом.г) Перемешиваемую суспензию 6-аминопенициллановой кислоты (4,32 г, 0,02 ноль) в воде (50 мл) доводят до рН 7,8, осторояно добавляя 10/,-ный раствор едкого кали. Затем вносят ацетон (80 мл) и суспензию охлаждают до - 10 С. Сухой ацетон (50 мл) перемешивают и выдерживают при температуре от - 1 до - 8 С, вводя при этом этиловый эфир хлоругольной кислоты (2,0 лл, 0,0208 моль). Далее вносят 1/о-ный н-метилморфолин в ацетоне (3 мл), а затем натрий- Х- (1 - метилоксикарбонилпропен 2-ил)а 309520СН 4 ХзОгЯК 0,5 НО С 4 НагИОу С 6 Ню 9амино-а-(и-оксифенил) - ацетат (5,74 г, 0,02 люль), который промывают холодным сухим ацетоном (30 мл). Смесь перемешивают при - 10 С в течение 30 мин до полного образования смешанного ангидрида в растворе, затем охлаждают до - 25 С и быстро фильтруют через промытый кислотой кизельгур, Фильтровальную смесь промывагют сухим холодным ацетоном (20 мл), и фильтрат вместе с промывной водой добавляют в холодный перемешиваемый водный ацетоновый раствор вышеописанного б-аминопенициллата калия.Прозрачный раствор перемешивают в течение 30 мин, затем без наружного охлаждения еще 30 мин, далее выпаривают досуха при пониженном, давлении и температуре ниже 20 С. Смолистый остаток сушат в вакууме над фосфорным ангидридом, Вес сырого продукта 9,7 г. Большую часть (9,5 г) продукта обрабатывают сухим метиловым спиртом (70 мл), в котором большая часть продукта растворяется. Небольшое количество (0,54 г) нерастворившейся 6-аминопенициллановой кислоты удаляют фильтрацией. Желтый фильтрат перемешивают 5 мин с активиро. ванным углем (2,3 г), затем смесь снова фильтруют, Фильтрат разбавляют сухим изопропиловым спиртом (250 мл), вызывают кристаллизацию и оставляют смесь на ночь при температуре 5 С, Полученный белый твердый продукт фильтруют, промывают сухим эфиром, сушат в вакууме над фосфорным ангидридом. Получают полугидратный 6-( - ) -Х- (1-метоксикарбонилпропен-ил) - а - амино-(и-оксифенил) -ацетамидо -пенициллат калия,Найдено, %: С 4925; Н 52; 1 ч 83; Я 635; К 7,6. Вычислено, %: С 49,4; Н 4,9; Х 8,25; 5 6,25; К 7,65.Из водного раствора этой соли, подкисленного до рН 2, бьгстро выделяется метилацетоацетат и 6-( - ) -сх-амино-а-(и-оксифенил)- ацетамидо-пенициллановую кислоту. П р и м е р 10. Получение тригидрата гидрохлорида б- ( - ) -а-амино (и-оксифенилацетамидо-пенициллановой кислотькМелкоизмельченный тригидрат 6- ( - ) -камино-(и-оксифенил) - ацетамидо - пенициллановой кислоты (2 г) суспендируют в воде (5 мл) и добавляют 5 н. соляную кислоту (2,5 мл). Смесь встряхивают до растворения ббльшей части твердого вещества и быстро фильтруют, Фильтрат затравляют кристаллами и оставляют при 5 С на 30 мггн - до начала выделения кристаллов шестигранной формы. Кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и сушат в печи при температуре 35 - 40 С, Получают тригидратный гидрохлорид 6-( - )- а-амино-и-оксифенилацетамидо - пенициллановой кислоты (1,6 г), который буреет при 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 1090 С, затем дегидратируется при температуре 216 - 218 С (с разложением). Гидроксилами- новая проба 100%. Мол. вес. 496,0. Содержание НО 11,5%.Найдено, %: С 42,1; Н 5,7; Х 9,1; 5 7,2; С 1 7,9,Вычислено для СюНюМзОзС 1 ЗНО, %: С 42,2; Н 5,7; Х 9,2; 5 7,0; С 7,8,П р и м е р 11. Получение дисульфата 6-( - ) -а-амино-и-оксифенилацетамидо - пенициллановой кислоты.Готовят суспензию мелкоизмельченного тригидрата б-( в )-а-амино-и-оксифенилацетамидо-пенициллановой кислоты (2 г) в воде (200 мл) и добавляют 5 н. серную кислоту (2,5 м,г). Смесь перемешивают при комнатной температуре 5 мин, затем фильтруют и выпаривают до небольшого объема (около 50 мл) при низких температуре и давлении, Выкристаллизовавшееся из раствора белое вещество отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодной воды и сушат в печи при температуре 35 - 40 С, Получают при этом дисульфат 6-( - )-а-амино-и-оксифенилацетамидо-пенициллановой кислоты (1,2 г). Т. пл, (буреет) 210 С, разлож. 230 - 1".С. Гидроксиламиновая проба 227%, содержание НгО 1,1%.Найдено, %: С 46,1; Н 4,9; Х 10,1; 5 11,8, Вычислено длЯ СиН 4 юМю 50 г 4, % С 46,4; Н 4,9; К 1 0,1; ) 1 1,6. Пр и м е р 12. Получение ( - )-а-бензилоксикарбоамидо-а- (г - бензилкарбонилоксифенил) -уксусной кислоты.а) В сильно перемешиваемый ледяной раствор ( - ) -а-бензилоксикарбонамид-а - (иоксифенил) -уксусной кислоты (15 г) и едкого натра (7 г) в воде (1500 мл) добавляют бензиловый эфир хлоругольной кислоты (13 г), Раствор перемешивают 2 час, затем экстрагируют эфиром. Небольшое количество твердого осадка отфильтровывают и отбрасывают. Через отделенную водную фазу пропускают поток воздуха для удаления растворенного эфира. При добавлении кислоты к избытку соляной кислоты происходит осаждение смолы. Всплывающую жидкость декантируют, а к влажному смоляному остатку приливают бензол (200 мл). При нагревании в сосуде с обратным холодильником смола растворяется и удаляется азеотропная вода (установка Дина-Старка). При охлаждении получают раствор ( - ) -а-бензилоксикарбоахгидо-а-(и - бензилоксикарбонилоксифенил)- уксусной кислоты в бензоле в виде белого кристаллического твердого продукта (14 г), т. пл. 94 - 95 С. Анализ показывает, что соединение содержит молекулу кристаллизационного бензола.Найдено, %: С 69,8; Н 5,3; Х 2,8.60 65 11Вычислено, %: С 70,2; Н 5,3; М 2,7; СОС 1, частей на миллион: 10,34 (5, 1 Н, ХН);7,25 (т, Аг, 2 ОН); 5,35 (5, 1 Н, СН); 5,25 (5, 2 Н, СН) и 5,05 (Ь, 2 Н, СНг).б) Получение ( в )-И-карбокси - (и-бензилоксикарбонилоксифенил)-глицилового ангидрида.В бензольный сольват Э-а-бензилоксикарбоамидо-а - (и - бензилоксикарбонилоксифенил)-уксусной кислоты (4,35 г) добавляюг тионилхлорид и раствор кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 2 час, Изоыток тионилхлорида удаляют при пониженном давлении, следы его - путем перегонки совместно с сухим бензолом при пониженном давлении, а остаток выдерживают в вакууме в течение 30 мин, К смоляному осадку добавляют сухой эфир (15 мл), и получают прозрачный раствор в котором через 5 - 10 мин выпадает ( - )-а-карбокси-(и-бензилоксикарбонилоксифенил) -глициловый ангидрид в виде твердого белого кристаллического вещества (1,33 г). Т, пл. 118 - 120 С.Найдено, %: С 62,3; Н 4,1; Х 4,3.С 17 Н 1 з 1 06 Вычислено, о/: С 62,4; Н 4,0; 4,3.в) Получение б- ( - ) -а-амина-а- (и-бензилоксикарбонилоксифенил) - ацетамидо 1 - пенициллановой кислоты.Суспензию б-аминопенициллановой кислоты (0,66 г) в воде (100 мл) доводят до рН 5,5 и при сильном перемешивании добавляют к суспензии при температуре 5 С порциями через каждые 5 мин ( - ) -а-карбокси- (и-бензилоксикарбонилоксифенил) -глициловый ангидрид (0,99 г). При этом следят за тем, чтобы величина рН была равна 5,5. Сильное перемешивание продолжают еще в течение 2 час при температуре 5 - 10 С. Затем смесь фильтруют через кизельгур, фильтрат концентрируют до 25 мл. В осадок выпадает в виде белого твердого вещества 6-( - ) -а-амино-а- (и-бензилоксикарбонилоксифенил) - ацетамидо - пенициллановая кислота (0,09 г).Анализ по методу бумажной хроматографии показывает, что продукт содержит приблизительно 5% примеси б-аминопенициллановой кислоты. В системе бутанол - этанол - вода 6-( - )-а-амино-а-(и - бензилоксикарбонилоксифенил) -ацетамидо - пенициллановая кислота Кт 0,47; 6-аминопенициллановая кислота К 1 0,13.Продукт подавляет Е. Со 11 2 при концентрации 5 мкг/мл и 51 арЬ Ох 1 огй при концентрации 0,1 мкг/,ил,Гидролиз О-бензилоксикарбонильной группы.Вышеупомянутый пенициллин растворяют в фосфатном буфере с рН 9 и выдерживают при таком рН. Отбирают порции и периодически анализируют методом бумажной хроматографии. По истечении трех дней при комнатной температуре превращение в 6-( - )-а-аминоа-(и-оксифенил) - ацетамидо . пеницилла 5 10 15 20 25 30 З 5 40 45 50 55 новую кислоту происходит практически полностью. П р и м е р 13. Получение б-( - ) -а-аминоа- (и-оксифенил) - ацетамидо - пенициллановая кислота.Через суспензию ( в )-а-амино-а-(и-оксифенил)-уксусной кислоты (4 г) в диоксане (150 мл) при температуре 50 - 60 С пропускают фосген до получения прозрачного раствора. Избыток фосгена вытесняют азотом и раствор фильтруют. Из фильтрата удаляют диоксан при температуре 50 С и при пониженном давлении; остается масло, которое затвердевает при выдерживапии в вакууме над фосфорным ангидридом. Твердое вещество растворяют в кипящем ацетатном эфире (50 мл); остается небольшое количество смолянистого продукта, Затем добавляют активированный уголь и смесь перемешивают до охлаждения до комнатной температуры. После фильтрования через кизельгур фильтрат медленно выливают в перемешиваемый при 40 - 60 С петролейный эфир (400 мл) для вьсаживания ( - ) -а-карбокси(и-оксифенил) -глицилового ангидрида в виде твердого белого кристаллического вещества (3,1 г), т. пл, 260 С (с разложением).Найдено, %: С 56,1; Н 3,7; Х 7,1.С 9 Н 7 Х 04 Вычислено, %: С 56,0; Н 3,65; М 7,25. Суспензию 6-аминопенициллановой кислоты (1,5 г) в воде (100 мл) доводят до рН 5,6 путем внесения раствора едкого натра, К перемешиваемой суспензии при 5 С добавляют ( - ) -а-карбокси- (и-оксифенил) - глициловый ангидрид (1,5 г) порциями через каждые 5 мин. Смесь перемешивают при температуре 5 - 10 С в течение 1 час и затем еще 1 час при комнатной температуре. При этом происходит сильное вспенивание, которое подавляют 1 - 2 каплями н-октилового спирта. Далее смесь .фильтруют через кизельгур и доводят рН фильтрата до 5,0. При концентрации осадок не выпадает, поэтому раствор выпаривают досуха. Получают твердый продукт почти белого цвета, (1,7 г). Анализ по методу бумажной хроматографии показывает, что продукт содержит 6-аминопенициллановую кислоту и требуемую 6-( - )-а-амино-а-(и-оксифенил) -ацетамидо -пенициллановую кислоту приблизительно в одинаковых количествах. П р и м е р 14. Реакция 6-аминопенициллановой кислоты с гидрохлоридом ( - )-а-амино-а- (и-оксифенил) -хлор ацетила.Готовят суспензию ( - ) -а-амино-а-(и-оксифенил)-уксусной кислоты (1,67 г) в хлорацетиле (50 мл) и охлаждают до 0 С, добавляя при этом тонкоизмельченный порошок фос. форного ангидрида (4,16 г) при перемешивании. Затем приливают диметилформамид (2 капли) и пропускают сухой хлористый во309520 С 1 аНзИзОзИа Предмет изобретенная СН - С 0"1(Х Составитель С. Б. ПоляковаРедактор Л. К. Ушакова Техред Л. Л. Евдонов Корректор Н. Рождественская Заказ 2522/17 Изд.1082 Тираж 473 ПодписноеЦИИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж.35, Раушская наб., д, 4/5 Типография,пр. Сапунова, 2 дород через ледяную смесь в течение 90 мин, после чего в течение 1 час пропускают сухой азот. Во время барботирования газов выделяется, а затем кристаллизуется смола, Келтое зернистое вещество отбирают, хорошо промывают сухим эфиром и хранят в вакууме над фосфорным ангидридом, так как оно легко разлагается во влажном воздухе. Этот продукт (1,27 г), являющийся гидрохлоридом хлор ангидрида, имеет хар актер истики кар бонильного поглощения в инфр акр асном спектре - 1780 см - 1.6-Аминопенициллановую кислоту (0,63 г) в воде (20 мл) доводят до рН 6,2 и приливают ацетон (80 мл). Раствор охлаждают до 0 С и вносят полученный выше твердый гидрохлорид хлорангидрида (1,27 г) порциями в течение 10 мин. После внесения приблизительно половины реагента рН снижается до 2. При внесении остальной части реагента рН поддерживают на этом же уровне Оооо-ным раствором едкого натра.Смесь перемешивают при температуре 0 С в течение 10 мин, затем концентрируют при пониженном давлении для удаления ацетона и осветляют путем фильтрации через кизельгур. фильтрат промывают метилизобутилкетоном (2 Х 25 мл), и водный раствор концентрируют при низкой температуре и давлении до объема около 20 мл. Снова осветляют раствор путем фильтрации через кизельгур, устанавливают рН 5 и выпаривают в вакууме досуха. Оставшееся белое твердое вещество анализируют методом бумажной хроматографии, Устанавливают, что оно содержит 6- ( - ) -а-амино-а-(и - оксифенил) - ацетамидо -пенициллановую кислоту. П р и м е р 15. Получение Р-нафталинсульфонатной соли 6- ( - ) -а-амино-а-(и-оксифенил) -ацетамидо) - пенициллановой кислоты,Тригидрат 6-( - ) -а-амино-а - (п-оксифенил) -ацетамидо) - пенициллановой кислоты (2,09 г, 0,005 моль) перемешивают с водой (20 мл) и этанолом (10 ил). Затем смесь обрабатывают 1 М водным раствором нафталин-Р-сульфокислоты (5 мл, 0,005 моль. Получают прозрачный раствор, из которого со временем выпадают кристаллы. Через 1 час кристаллы собирают, промывают холодной (ледяной) водой и сушат на,воздухе при температуре 30 С. Продукт (0,82 г) имеет т, пл.194 С (с разложением). При анализе обнаружено, что это трехгидратный Д-нафталин. сульфонат. 14 Найдено, %: С 49,4; Н 5,4; И 6,6; 5 10,0. СавНзтМзбвОз ЗНзОВычислено, %: С 49,7; Н 5,3; Ч 6,7; Ь 10,2.5Пример 16, Получение 6-( - )-а-аминоа- (и-оксифенил) -ацетамидо - пенициллинатанатрия. 10 Тонкий порошок тригидрата 6- ( - ) -а-амино-а- (а-оксифенил) -ацетамидо - пенициллановой кислоты (8,40 г, 0,02 моль) суспендируют в двухлористом метилене (250 мл), обрабатывают диэтиламином (1,75 г) и переме шивают в течение 15 мин. После добавленияметанола (25 мл) достигается полное растворение, Раствор обезвоживают путем перемешивания с 5 г молекулярного сита типа Личде 4 А в течение 30 мин. Суспензию фильтруют 20 и фильтрат обрабатывают 1 М раствором2-этилгексаната натрия в метилизобутилкетоне (20 мл). Выделяется натриевая соль в виде твердого белого вещества, которое собирают через 15 мин, промывают двухлористым 25 метиленом и сушат в вакууме. Выход 77%.Найдено; %: С 49,6; Н 5,2; И 10,3; Б 8,0;Ха 5,5. 30 Вычислено, %: С 49,6 Н 4,7; Х 10,8; 8,3; Ха 5,9. Способ получения 6- ( - ) -а-амино-и-оксифенилацетамидо -пенициллановой кислоты, отличающийся тем, что 6-аминопенициллановую кислоту подвергают взаимодействию с 40 производным ( - ) -изомера карбоновой кислоты общей формулы где Х - аминогруппа, бензилоксикарбониламиногруппа, азидогруппа, аминогруппа, защищенная протоном,50 г - оксигруппа, галоид, остаток ангидридаэтой кислоты или другой кислоты,К - водород, бензол, бензилоксикарбонилгруппа,с последующим выделением продуктов извест 55 ным способом,