Йсесоюзная i

О П И С А Н И Е 36 Б 61ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических РеслубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патента-л, С 07 с 61/00 С 07 с 69(74 явлено 27,Ч 111.1969 ( 1358680/23-4) 29.Ъ 111.1968,756294,Прнорит Комитет оо обретений и ри Совете МСССР рытии ДК 547.39(088.8 но 07,Х 11.1972. Бюллетень1 за 1973 г, публик ст икования описания 13,11.19 а опу Авторизобретения Иностранец Брус Бейли Фаррисс оединенпые Штаты Америки) Иностранная фирма Дзе Апджон Компани оединенные Штаты Америки)явител СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИН,о,сн) -с сН 2); С,-СН,)фО н ок,Изобретение относится к способам получения новых аналогов простагландина Гобщейформулы где К, - водород, или алкил с 1 - 8 атомами углерода, или фармакологически допустимый катион;Кз и Кз - водород или ацилгруппа с числом углеродных атомов от 1 до8 прп условии, что когда Язвацилгруппа, то Йз также ацилгруппа;р =Зили 5,Если К, и Кз в соединении формулы 1 обаявляются ацилгруппами, то они могут бытьодинаковыми или различными.Эти соединения могут найти применение вкачестве физиологически активных веществ.Примерами алкила с 1 - 8 углеродыми атомами являются метил, этил, пропил, бутил,пентил, гексил, гептил, октил и их изомеры.Примерами ацилгруппы, имеющей 1 - 8 углеродных атомов, являются формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, гсксанопл, гсптанопл, октаноил и их изомеры.Фармакологически допустимыми катионамиЙ, являются четвертичные аммониевыс ионы или катионы металла, аммония или амина.Предпочтительными катионами металлов служат катионы щелочных металлов, например лития, натрия и калия, и цтелочпозсмельных металлов, например магния и кальция, но мо гут служить и катионы таких металлов, какаломпний, цинк, железо.Фармакологически допустимыми аминнымпкатионами Й, являются катионы первичны.;, вторичны. илп третичных аминов. Примерами 15 таких аминов могут служить метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, дибутиламин, триизопропиламин, гч-метилгексилампп, дециламин, додециламиц, аллиламин, кротиламин, циклопентиламин, дициклогексиламин, 20 бснзиламин, дибензиламин, сс-фенилэтиламин,р-фенилэтиламин, этилендиамин, диэтилентриамин, аналогичные алифатические, циклоалифатические и аралифатические амины, содержащие до 18 углеродных атомов, гетероцикли ческис амины, например пиперидин, морфолин,пирролидин, пиперазин и низшие алкилпроизводные их, например 1-метилпиперидин, 4- этилморфолин, 1-изопропилпирролидин, 2-метилпирролпдин, 1,4-диметилпиперазин, 2-меЗ 0 тилпиперидин и т. п а также амины, содержаВ О О ОБ НО,СООЯ (Ш ИО щие водорастворимые или гидрофильные группы, например моно-, ди- и триэтаноламин, этилдиэтаноламин, Х-бутилэтаноламин, 2-амино-бутанол, 2-амино-этил,3-пропандиол, 2-амино-метил-пропанол, трис(оксиметил)- аминометан, Х-фенилэтаноламин, И- (а-третаминофенил) -диэтаноламин, галактамин, Х-метилглюкамин, Х-метилглюкозамин, эфедрин, фенилэфрин, эпинефрин, прокаин и т. п.Примерами фармакологически допустимых четвертичных аммониевых катионов К, служат тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, бензилтриметиламмоний, фенилтриэтиламмоний и т. п.Новые соединения формулы 1 несколько похожи на некоторые природные простагландины, которые считаются производными проста- новой кислоты, имеющей следующую структу- ру Встречающееся в природе производное простановой кислоты - простагландин Рь (РОРО,) имеет следующее строение Соединение формулы 1 (где К К и Кз - водород) имеет на один углерод меньше (а-нор), чем известное соединение РОГ,.Новые со-нор- и а-гомо-Р(дР, соединения формулы 1 являются очень сильными веществами по биологическому действию общего типа, вызываемому известными природными РОГ, соединениями, поэтому их можно использовать в фармакологических целях.Несмотря на сходство строения новых соединений и природных Р 6 Рсоединений (например, дигидро-РСГь, РСЗО, и РОРз) первые являются более полезными. Природные РЙР, соединения постоянно вызывают различные реакции даже при низких дозах, Новые соединения являются более специфичными при вызывании биологических реакций Р 6 Г,- типа. Каждое из них является более полезным для фармакологических целей, поскольку имеет более узкий и отличный спектр биологической активности, чем природные РЙГ, соединения, вызывая меньше нежелательных побочных реакций, чем природные соединения.Новые соединения формулы 1 получают восстановлением углерод в углеродн связи соответствующих соединений формулы 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 где Кь К, К, имеют вышеуказанные значения;гп- Оили 2;Х - транс-СН = СН-группа;У и Х - СН, - СН.-группа или У - аис -- СН=СН-группа и Х - СН, - СН,- или аис -- СН = С 1-1-группы.Для восстановления углерод - углеродных двойных связей в различных ненасыщенных промежуточных продуктах, применяемых с целью получения соединений формулы 1 (где Х, У и Х - СН,СН-), используют каталитическое гидрирование диимида, которое осуществляют в присутствии палладиевых катализаторов, желательно на угольном носителе, лучше в присутствии инертного жидкого разбавителя, например этанола, метанола, диоксана, этилацетата. Давление при гидрировании колеблется от атмосферного до 3,5 атм, а температура - в пределах от 10 до 100 С, Восстановленную кислоту или эфир формулы 1 выделяют из реакционной смеси обычными методами, например отделением катализатора фильтрованием или центрифугированием с последующим выпариванием растворителя. Целевой продукт очищают обычным способом, предпочтительно таким, который применяют для очистки простагландинов, желательно тонкослойной хроматографией, Ненасыщенную кислоту или эфир смешивают с солью азодимуравьиной кислоты, преимущественно с солью щелочного металла, например динатриевой или дикалиевой, в присутствии инертного разбавителя, предпочтительно низшего алканола, такого, как метанол или этанол, в отсутствии заметных количеств воды. На каждый мол. эквивалент реагента расходуется, по крайней мере, 1 мол, эквивалент соли азодимуравьиной кислоты, Полученную суспензию перемешивают, лучше в отсутствии кислорода, и смесь подкисляют карбоновой кислотой, например уксусной. При использовании кислотного реагента эта кислота также служит для подкисления эквивалентного количества соли азодимуравьиной кислоты. Температура реакции находится в пределах от 10 до 40 С. В пределах этого температурного диапазона реакция завершается менее чем за 24 час, Целевой продукт восстановления выделяют обычными методами, например выпариванием разбавителя, с последующим отделением от неорганических веществ экстракцией растворителем. Продукт очищают, как описано выше.Кислоту формулы 1 (К, - водород) перево дят в фармакологически пригодные соли ней трализацией соответствующими количествами неорганических или органических оснований, катионы которых соответствуют катионам и аминам, перечисленным выше. Для этого используют различные известные способы полу 361561чения неорганических солей, Выбор способачастично зависит от растворимости получаемой соли. Для получения неорганических солей обычно кислоту формулы 1 растворяют вводе, содержащей стехиометрические количества гидроокиси, карбоната или бикарбоната, соответствующих нужным солям. Например, прииспользовании гидроокиси, карбоната или бикарбоната натрия получают раствор натриевой соли производного простановой кислоты.Выпариванием воды или добавлением смешивающегося с водой растворителя умереннойполярности, например низшего алканола илинизшего алканона, получают твердую неорганическую соль,Для получсния соли амина кислоту формулы 1 растворяют в подходящем растворителеумеренной или низкой полярности. Примерамипервого растворителя являются этанол, ацетони этилацетат, а второго - диэтиловый эфир ибензол. Затем в этот раствор вводят, по крайней мере, стехиометрическое количество амина,соответствующего требуемому катиону, Еслиобразовавшаяся при этом соль не осаждается, то ее получают в твердом виде добавлением смешивающегося с водой растворителя низкой полярности или упариванием. Если аминсравнительно летуч, то его избыток легко удаляют упариванием. Предпочитают использовать стехиометрические количества менее летучих аминов.Соли, в которых катионом является четвертичный аммоний, получают смешением кислоты формулы 1 со стехиометрическим количеством соответствующей гидроокиси четвертичного аммония в воде с последующим испарением воды.П р и м е р 1, о-нор-дигидро-РОГ ь (формула 1, где Кь К и Кз - Н).Раствор 100 мг а-нор-РС 5 Г 5, в 8 мл этилацетата встряхивают с водородом при давлении около 1 атм и 25 С в присутствии 15 мг5 Ь палладия на древесном угле. 1 эквивалентводорода поглощается приблизительно за100 мин. Затем гидрирование прекращают иотфильтровывают катализатор. После упаривания фильтрата получают смолистый остаток,который хроматографируют на силикагелесмесью этилацетат-гексан (3: 1) и получаютсо-нор-дигидро-РС 5 Г, .По методике, описанной в примере 1, о-норРИГ 2. и о-нор-РбГз. превращают в о-нор-дигидро-РС 5 Г 1 при использовании 2 и 3 эквивалентов водорода соответственно,По примеру 1 в-гомо-Р 6 Г 1, а-гомо-РОГз,и к-гомо-РЙГз. превращают в ь-гомо-дигидро-РС 5 Г 5, при использовании 1, 2 и 3 эквивалентов водорода соответственно, П р и м е р 2. о-нор-дигидро-РЯГь (формула 1, где Кь К 2, Кз - Н).50 мг оз-нор-РЯГ 5, растворяют в 10 мл абсолютного этанола. Воздух из реакционной 5 колбы вытесняют током сухого газообразногоазота и создают небольшое избыточное количество азота. Затем добавляют суспензию 50 мг динатрийазодиформиата в 5 мл абсолютного этанола, полученную смесь перемешива ют приблизительно при 25 С и подкисляют несколькими каплями ледяной уксусной кислоты.Перемешивание при 25 С продолжают 8 час.Далее реакционную смесь упаривают досуха, а полученный остаток растворяют в смеси ди этилового эфира и воды. Диэтиловоэфирныйслой отделяют, сушат безводным сульфатом натрия, упаривают при пониженном давлении и получают со-нор-дигидро-РЫ 1, с теми же свойствами, что и у вещества, приготовленно го по примеру 1.Предмет изобретенияСпособ получения аналогов простагландинаГа общей формулы 30 где К - водород или алкил с 1 - 8 атомами углерода;К и Кз - водород или ацилгруппа с 1 - 8атомами углерода, причем, если Кз - ацил группа, то К, также ацилгруппа;р=Зили 5,отличающийся тем, что соединение общей фор- мулы 1 ьО, СН - Ъ - 1 СЕ 1) - СООБ 1,Х-С- СН-1 СН 2)-, С 1 зг 45 где К 2, Кз и К, имеют вышеуказанные значения;50 п 1 = 0 или 2;Х - транс - СН =СН-группа;У и Х - СНз - СН,-группа или У - иис -СН =- СН-группа и7 - СНз - СН - или иис - СН = СН-группа.55 подвергают восстановлению по двойной углерод - углеродной связи с последующим выделением целевого продукта известными приемамп,