Всесоюзная iп: yvi i. -. iпгиик; -и.;: ; г1дяьиблио7е: а

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Сотов Советским Социалиотичеониа РеопублинЗависимый от патентаЗаявлено 04 11,1969 ( 1302224 т 23-4)Приоритет 09.11.1968,1987/68, ШвейцарияОпубликовано 21 1 Х,1972. Бюллетень28Дата опубликования описания 29.111.1973 М. Кл. С 074 27/5 митет по деламетений и отнрытиСовете МинистровСССР К 547,751,07(088,8 при Авторы изобретециИностранцы нц Трокслер и Альберт Хофман(Швейцария) Иностранная фирма Сандос АГЯлг:гд,тт т.; т Ь 11 ЬЛИД,.; аявитель ПОСОБ ПОЛУЧ ЛЕВОВРАЩАЮЩИХ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА Изобретение от ния биологически дольного ряда,ко ние в фармацевти осится к способам получеактивных соединений ицорые могут найти применееской практике. снз113 ОН Во получения рацемическихобщей формулы Известен способ изводных индогде Кт и Ка - водород цли метил, и их солей заключается в том, что соединеие общей формулы 0 С 112 С 11ОН Кт и й, - водород, метил,в том, что производное одвергают взаимодействию 20 хлоргидрином и амином. заключающиися 4-гидроксииндола с рацемическим э где К, - водор подвергают вза щам эпихлор (бро де, например в в атмосфере ице с последующей о динения амином од или м имодейс м)гидри раствор ртного га бработк общей фо ного прона позвооизводные 25 огической рацематы. ание в качестве исхо ращающего эпихлоргидр ть левовращающие п орые по своей физио превосходят известные СН СН Ко ХН -мый изво способ получения левовраных индола общей формулы Предлаг ающих п Использодукта левовлило получиндола, котактивности етил, вию с лево ом в щело е водной за, наприм й получен рмулы вращаюной срещелочи, р азота ого сое( - )-4-(2-Гидрокси-трет - бутиламинопропокси) -3-метилиндол а о = - 4,3, используя 4-пдрокси-З-метилиндол, ( - ) -эпихлоргидрин и трет-бутиламин,5 П р и м е р 2. ( - )4-(2-Гидрокси- изопролиламинопропокси) -индол получают по примеру 1, но вместо ( - ) -эпихлоргидрина применяют ( - ) -эпибромгидрин, Целевой продукт идентичен с соединением, полученным в прн мере 1. Т. пл. 89 - 91 С (после трехкратнойкристаллизации из бензола), а о = - 4.2 (с = 5,3 в метаноле). П р и м е р 3. ( - ) 4-(2-Гидрокси - 3-изопро пиламинопропокси) -индол.Аналогично примеру 1 4-тидроксииндол подвергают реакции обмена с ( - )-эпихлоргидрином в водном растворе гидроокиси натрия в атмосфере азота, после чего продукт реакции нагревают с Х-бензилизопропиламином в диоксане в течение 20 час до 80 С. Затем 15 г полученного продукта растворяют в 200 мл метанола и гидрируют в присутствии 4 г палладиевого катализатора (5% на окиси алюминия),при комнатной температуре до окончания поглощения водорода. Далее фильтруют от катализатора, выпаривают остаток при пониженном давлении досуха и растворяют его в бензоле. Затем снова фильтруют, Зовыпаривают фильтрат и кристаллизуют остаток 3 раза из бензола, Полученный ( - )-4-(2- гидрокси-изопропиламинопропокси) - индол идентичен с продуктом, изготовленным по примерам 1 и 2. Т. пл. 89 - 91 Т (после трехкратной кристаллизации из бензола), ао = - 4,2 (с = 5,3 в метаноле). Предмет изобретения40Способ получения левовращающих произ.водных индола общей формулы,СнзОСН 2 СНСНфНССНОН В Аналогично получают следующие соедине. ния: 45лорги 60 где й, - водор подвергают вза щим эпихлор (и ной среде, напри 65 чи, в атмосфереокси-тр идол, а и 1 дрокоии трететбутиламинопроо = - 4,9 при взаи-метилиндола, ( - )- бутиламица с левовращаюином в щелоч- водной щело.за, например где К - водород или метил, Кз - водород или бензил,в среде инервного органичеокого растворителя, например в диоксане, бензоле, высшем спирте, при температуре 50 в 1 С с дальнейшим отщеплением бензила в случае, если йз - бензил, посредством гидрирования в среде инертного растворителя, например в спирте, уксусной кислоте, тетрагидрофуране, воде, в присутствии палладия как катализатора и выделением целевого продукта или переводом его в соль известным способом,П ример 1. ( - )4-(2-Гидрокси-изопропиламинопропокси) -индол.К раствору 6,5 г гидроокиси натрия в 150 мл воды в атмосфере азота и при перемешивании прибавляют 21,6 г 4-гидроксииндола, а затем 15,0 г ( - ) -эпихлоргидрина, после чего продолжают перемешивать 14 час при комнатной температуре. Далее экстрагируют реакционную смесь 4 раза при помощи хлористого метилена и выпаривают соединенные, высушенные сульфатом магния органические слои при пониженном давлении. Маслянистый остаток растворяют в 120 мл диоксана и 60 мл изопропиламина и нагревают 20 час до 80 С, после чего выпаривают досуха при пониженном давлении, встряхивают 3 раза с уксусным эфиром и 1 н. водным раствором винной кислоты и к соединенным виннокислым слоям прибавляют 5 н. натровый щелок до щелочной реакции. Затем экстрагируют 3 раза хлористым метиленом и выпаривают соединенные, высушенные сульфатом магния органические фазы при пониженном давлении. Остаток растворяют в бензоле, фильтруют, выпаривают фильтрат и кристаллизуют остаток 3 раза из бензола. Полученный ( - )-4-(2-гидрокси-изопропиламинопропокси) -индол плавится при 89 - 91 С, а о = - 4,2 (с = 5,3 в метаноле). где Р и Яз - водород или метил,и их солей, отличающийся тем, что соединее общей формулыКорректор Л. Чуркина Заказ 655)10 Изд.3860 Тираж 406 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 азота, с последующей обработкой полученного соединения амином общей формулы в среде инертного органического растворителя, например в диоксане, бензоле, высшемспирте, при температуре 50 в 1 С с дальнейшим отщеплением бензила в случае, если5 Кз - бензил, посредством гидрирования в среде инертного растворителя, например в спирте, уксусной кислоте, тетрагидрофуране, воде,в присутствии палладия как катализатораи выделением целевого продукта или перево 10 дом его в соль известным способом,