Способ получения1-

евтеаа МВФОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 335840 Союз Советских Социалистических Республик.1969 ( 1382498/23-4) иоритет Комитет по деламизобрвтеиий и открытиори Совете МииистроСССР публиковано 11.1 Ч.1972. Бюллетень1ата опубликования описания 22 Л.1972 547,861,3(088 Авторыизобретения Иностранцы Шиндлер и Арми(Швейцария) ностранная фирм Гейги АГ.н юс аль аявнтсль Изобретение относитсянового тиепинпроизводндающих более высокойвестные фармацевтическгичного строения.Способ основан нмодействия произвоном и состоит в тсобный сложный2,3-6 1)-бензотиеп к способу получения го н его солей, облаактивностью, чем изие препараты аналогалогениды, например хлорид, и сложные эфиры сульфоновой кислоты.Реакцию проводят в инертных растворителях, например в углеводородах, как бензол, 5 в низших спиртах, как метанол или этанол,в низших кетонах, как ацетон или метилэтилкетон.В качестве акцептора выделяющейся кислоты используют избыток соединения фор- О мулы 11 или третичное основание, напримертриэтиламин. Названное основание может служить и реакционной средой, В зависимости от строения употребляемых компонентов реакции процесс ведут при комнатной темпера туре или при нагревании.При использовании производного щелочного металла пиперазина формулы 11, например натриевого, калиевого или литиевого, реакцию предпочтительно проводят в углеводо роде, например в бензоле или толуоле. В этомслучае целевой продукт выделяют путем гидролиза в присутствии гидроокиси щелочного металла, например калия или натрия, при повышенной температуре или в высоко кипящем органическом растворителе, содержащем гидроксильные группы, например в этиленгликоле или диэтиленгликоле, или в низшем моноалкиловом эфире, например в гликоле и в низшем спирте. Кроме того, О гидролиз можно осуществить путе кипячеа известной реакции взаидных тиепина с пиперазиом, что на реакционноспоэфир 4,5-дигидротиеноин-ола формулы Н (1) действ пиперазином общеи муль СН 2 СН 2М -Сяг СН,где Х - атом водород при гидролизе дает ат или его производнымВ качестве реакци эфиров соединений, которыи а нли остатоом водород, со щелочным онноспособны., формулы 1 и еталлом. сложных пользуют СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ335840 ния со спиртовым раствором соляной кислоты,Получение исходного 4-хлор- (или бром)- 4,5-дигидротиено - 2,3 Ь 1 -бензотиепина описано в литературе.Обр абатывая 1- (4,5 - дигидротиено - 2,3-Ь 1-бензотиепин - 4-ил) - пиперазин кислотой, например соляной, получают аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, Для проведения реакции обмена предпочтительно выбирают органические растворители, в которых образующаяся соль плохо растворяется, так что ее можно отделить фильтрованием, примером таких растворителей могут служить метанол, ацетон, метилэтил кето н, смеси ацетон - этанол, метанол - эфир или этанол - эфир.Пример 1. Раствор 12 г (0,05 моль) 4-хлор,5 - дигидротиено - 2,3-Ь 1 -бензотиепина в 20 мл абсолютного бензола прибавляют по каплям при 20 С к 17,2 г (0,2 моль) пиперазина в 30 мл абсолютного бензола, кипятят 8 час с обратным холодильником, После охлаждения до комнатной температуры прибавляют 200 мл воды и 5 мл концентрированного натрового щелока и экстрагируют смесью эфир - метиленхлорид (2: 1). Органическую фазу встряхивают с 1 М раствором метансульфоновой кислоты, подщелачивают кислые экстракты концентрированным патровым щелоком и экстрагируют свободное основание метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток хроматографируют на колонке, заполненной 200 г силикагеля МегсЬ (размер зерен 0,05 - 0,2 мм), используя в качестве элюента смесь бензол - ацетон - триэтиламин (80: 20: 2). Получают чистый 1-(4,5-дигидротиено,3-Ь 1 - бензотиепин - 4-ил)-пиперазин, т. пл. 126 в 1 С. К раствору 9,1 г (0,03 моль) полученного основания в 30 мл метилэтилкетона прибавляют раствор 5,77 г (0,06 моль) метансульфоновой кислоты в 20 мл метилэтилкетона, затем добавляют 50 мл абсолютного диэтилового эфира и отфильтровывают осадок, который перекристаллизовывают из 90-ного этанола и этилацетата. Получают чистый 1- (4,5-дигидротиено,3-Ь 1-бензотиепин - 4 - ил)- пиперазин-бисметансульфонат, т. пл. 182 в 1 С,Можно получить целевой продукт и другим способом, К раствору 14,04 г (0,06 моль) 4-гидрокси - 4,5 - дигидротиено - 2,3-Ь 1 -бензотиепина в 30 мл бензола прибавляют по каплям при - 10 С раствор 7,6 г (0,066 моль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты в 5 мл бензола. После перемешивания в течение 2 час при - 10 С прибавляют смесь при 0 С по каплям к раствору 20,8 г (0,24 моль) пиперазина в 100 мл бензола. Полученный раствор нагревают 1 час до комнатной температуры, кипятят 4 час с обратным холодильником, выливают на 200 мл ледяной воды и встряхивают, добавляя 60 мл 2 н. 5 1 О 15 20 25 зо 35 40 45 50 55 60 65 натрового щелока в бензоле, Бензольные экстракты б раз промывают водой и выпаривают в вакууме досуха, Остаток обрабатывают бензолом и встряхивают со 150 мл 1 М водного раствора метансульфоновой кислоты. Кислые водные вытяжки подщелачивают натровым щелоком, встряхивают с бензолом и промывают водой. После сушки над сульфатом магния удаляют бензол в вакууме и очищают остаток на колонке, заполненной 100 г силикагеля, как указано выше. Получают чистый 1- (4,5-дигидротиено,3-Ь 1- бензотиепинил)-пиперазин, т. пл, 126 в 1 С (из смеси бензол - петролейный эфир),Пример 2, 10,4 г (0,0278 моль) сложного этилового эфира 4- (4,5-дигидротиено,3-Ь 1-бензотиепин - 4-ил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты прибавляют к раствору 18 г (0,316 моль) едкого кали в 100 мл абсолютного этанола, нагревают до кипения в течение 12 час с обратным холодильником, разбавляют 50 мл воды, этанол выпаривают в вакууме и остаток экстрагируют смесью эфир - метиленхлорид (2: 1). Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, Остаток перекристаллизовывают из смеси лигроинэтилацетат, получают 1- (4,5- дигидротиено,3-Ь 1 -бензотиепин- ил) -пиперазин, т, пл. 126 - 128 С.Для получения исходного сложного этилового эфира 12,6 г (0,05 моль) 4-хлор,5-дигпдротиено,3 - Ь 1 -бензотиепина прибавляют к раствору 23,6 г (0,15 люль) сложного этилового эфира 1-пиперазинкарбоновой кислоты в 20 мл бензола. Смесь кипятят 5 час с обратным холодильником, добавляют 200 мл воды и 5 мл концентрированного натрового щелока и экстрагируют смесью эфир - метиленхлорид (2: 1). Органическую фазу промывают 4 раза водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Получают сырой сложный этиловый эфир 4-(4,5-дигидротиено,3-Ь 1 -бензотиепин - 4-ил) - 1-пиперазинкарбоновой кислоты, т. пл. 118 в 1 С, после перекристаллизации из смеси изопропанол - петролейный эфир т. пл. 136 в 1 С.Это соединение можно получать и другими способами.Раствор 3,5 г (0,015 моль) 4-гидрокси,5- дигидротиено,3-Ь 1 -бензотиепина в 8 мл пиридина прибавляют по каплям при - 10 С к раствору 1,9 г (0,016 моль) хлорангидрида метансульфоновой кислоты в 2 мл абсолютного бензола. Перемешав 2 час при - 10 С и прибавив по каплям при 0 С к раствору 9,5 г (0,06 моль) сложного этилового эфира 1-пиперазинкарбоновой кислоты в 40 мл абсолютного бензола, нагревают полученный раствор 1 час до комнатной температуры и затем кипятят 4 час с обратным холодильником.Реакционную смесь выливают на 100 мл ледяной воды, прибавляют 15 мл 2 н. натрового щелока и встряхивают с бензолом. Органическую фазу промывают 6 раз водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают в ва335840 Предмет изобретения ОН 5 подвергают реакции обме общей формулы иперазиноь 12-М1".т 1 -Х - )Н 2 25 где Х - а рый можно водорода, и талла соеди 1 дующим вь ЗО свободном с органически,обычным сптом водорода заменить при ли с производ 1 ения общей ф 1 делен нем цел остоянии или ми или органи особом.или остаток, котогидролизе атомом ным щелочного меормулы 11, с послеевого продукта в в виде соли с неческими кислотами Составитель Г. КонноваРедактор Т. Шарганова Текред Л. Богданова Корректор С. Сатагулова Подписно тров ССС аказ 1412/2 Изд.598 Тираж 448НИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Ми Москва, )К, Раушская наб., д. 4,5 Типограф апупова, 2 кууме досуха. Полученный кристаллическии остаток сушат в высоком вакууме и перекрнсталлизовывают из смеси изопропанол - петролейный эфир, Выделяют чистый сложный этиловый эфир 4- (4,5-дигидротиено,3-Ь 1 -бензотиепин - 4-ил) -1-пиперазинкарбоновой кислоты, т. пл, 136 в 1 С.Или раствор 7,9 г (0,05 моль) сложного этилового эфира 1-пипергзинкарбоновой кислоты в 50 мл абсол 1 отного бензола прибавляют по каплям при 0 С в атмосфере азота к раствору 3,5 г (0,055 моль) бутиллптия в 20 мл гексана.Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают 2 час при 40 С. Полученную смесь охлаждают до 0 С, прибавляют по каплям раствор 12,6 г (0,05 моль) 4-хлор,5-дигидротиено,3-Ь 1-бензотиепина в 50 мл абсолютного бензола. Нагрев реакционный сосуд в течение 3 нас до комнатной температуры, кипятят смесь 4 час с обратным холодильником и после охлаждения выливают на 200 мл ледяной воды. Прибавив 25 мл 2 н. натрового щелока, смесь встряхивают с бензолом, органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель упаривают в вакууме, полученный остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанол - петролейный эфир, получают чистый сложный этиловый эфир - 4- (4,5- дигидротиено,3-Ь 1- бензотиепин-ил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты, т, пл. 136 - 138 С,Способ получения 1- (4,5 - дигидротиено,3-Ь 1 -бензотиепин - 4-ил) - пиперазина, отяинаюи 4 ийся тем, что реакционноспособный сложный эфир 4,5-дигидротиено,3 Ь 1-бензотиепин-ола формулы