333758

333758 О П И С А Н И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Соеетских Социалистических РеспубликЗависимый от патентаЗаявлено 16.Ч 11.1970 ( 1462505/23-4) М. Кл, С 07 с 101/00 Приоритет 01 ХП 1.1969,Р 1939111.8, ФРГ Комитет по делам изобретений и открытий ори Сонете Министров СССРУДК 547.466,07(088.8) Опубликовано 21.111.1972. Бюллегень11 Дата опубликования описания 16 Х.1972 Лвторыизобретения Иностранцы Карл-Гейнц Больтце, Отфрид Брендлер и Дитрих Лоренц(Федеративная Республика Германии) Ъ Иностранная фирма Тропонверке Динклаге уид КоЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭФИРОВ ИЛИ АМИДОВ 1 ч 1-(3-ТРИФТОРМЕТИЛФЕНИЛ)-АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫОН 0И СН, - Н - С-Ни ОНН, -1 - с кказанные выше значения, икал сложного эфира где и и К имеют - галоген или р сульфоновой кислоты,25 ле, например в димет пературе кипения реак дующим выделением ц стным способом. в инертном растворителформамиде, при темционной смеси с послеелевого продукта извеИзобретение относится к области получения новых производных М- (3-трифторметилфенил)- аптраниловой кислоты общей формулы где п=0,1 или 2, К - оксигруппа, низкомолекулярная, с прямой или разветвленной цепью алкоксигруппа, в алкильном радикале которой атомы водорода могут быть замещены оксигруппой, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, в алкильном радикале которой атомы водорода могут быть замещены оксигруппами, обладающих фармакологической активностью и используемых в медицине в качестве фармацевтических препаратов,В литературе описан способ получения алюминиевой соли М- (3-трифторметилфенил) -антраниловой кислоты взаимодействием К-(3-трифторметилфенил) -антраниловой кислоты с треххлористым алюминием. Алюминиевая соль И- (3-трифторметилфенил)-антраниловой кислоты, так же как и свободная кислота, является фармакологически активным соединением, используемым в меди цине в качестве фармацевтических препаратов.Однако, в литературе отсутствуют сведенияо получении эфиров или амидов М-(3-трифторметилфенил) -антраниловой кислоты общей 10 формулы 1.Предлагают новые производные - эфирыили амиды И- (3-трифторметилфенил) -антраниловой кислоты получать взаимодействием (предпочтительно) соли щелочного металла 15 М- (3-трифторметилфенил) -антраниловой кислоты с соединением формулы,Новые производные К- (3-трифторметилфенил)-антраниловой кислоты по своей фармакологической активности в 1,5 - 3 раза превосходят К- (3-трифторметилфенил) -антраниловуюкислоту или ее соль,П р и м е р 1. Амид К-трифторметилфенил) -антранилоил-гликолевой кислоты.40 г (0,125 моль) соли калия К-(3-трифторметилфенил) -антраниловой кислоты, растворенной в 200 мл диметилформамида и 11,7 г(0,125 моль) амида хлоруксусной кислоты нагревают до кипения в течение 5 мин. Затемвыпаривают растворитель и остаток растворяют в небольшом количестве воды. После экстрагирования с хлороформом, промывания водой, высушивания над сульфатом натрия ивыпаривания хлороформа получают 30,6 г(72% от теоретического) амида К-(3-трифторметилфенил) -антранилоил-гликолевой кисло ты, который после перекристаллизации из изопропанола плавится при температуре 155 -156 С.Найдено, /,: С 57,03; Н 4,11; Г 16,95; К 8,31.Вычислено, %: С 56,8; Н 3,87; Г 16,85;К 8,27,С 16 Н 13 ГзК 203Подобным же образом получают приведенные ниже соединения.П р и м е р 2. Диметил-К- (3-трифтор метил)антранилоил-гликолевая кислота,Точка плавления 105 - 108 С (метанол/петролейный эфир) .Выход 61 /, от теоретического.Найдено, %. С 59,29; Н 4,81; К 7,60.С 13 Н 17 ГзК 303Вычислено, %. С 59,0; Н 4,68; К 7,65.(0,330 моль) К,К.-бис-(2-оксиэтил) -хлорацетамида, растворенного в 500 мл диметилформамида, нагревают в течение 3,5 час до температуры 110 С и в заключение в течение 1 часдо температуры 120 С.Переработка происходит согласно примеру 1, с применением для экстракции диэтилэфира вместо хлороформа. Полученный К,Кбис- (2-оксиэтил) -амид К- (3 - трифторметилфенил) -антранилоил-гликолевой кислоты плавится после кристаллизации из смеси метанол/эфир/петролейный эфир при температуре 98 -100 С.Найдено, 7 о. С 56,18; Н 5,17; К 6,48,СзоН 31 ГзК 303Вычислено, /,: С 56,3; Н 4,96; К 6,56, 65 лоты растворяют в 1500 мл диметилформамида и кипятят с обратным холодильником с 168 мл (2,50 моль) 2-хлорэтанола в течение 4П р и м е р 5. К-Трис-(оксиметил) -метил- амид К-(3-трифторметилфенил) -антранилоил- гликолевой кислоты.51 г (0,16 моль) соли калия К-(3-трифторме 5 тилфенил)-антраниловой кислоты и 32 г(0,16 моль) К-три- (оксиметил) -метилхлорацетамида, растворенного в 250 люл диметилформамида, перемешивают в течение 4 час при температуре 80 С. Обработку производят соглас 10 но примеру 1. Полученный К-трис-(оксиметил) -метил-амид К-(3 - трифторметилфенил)- антранилоил-гликолевой кислоты плавитсяпри температуре 124 до 126 С после кристаллизации из смеси метанол/эфир/петролейный15 эфир.Найдено, /о. С 53,97; Н 4,82; К 6,29.С 20 Н 21 ГЗК 206Вычислено, /о, С 54,2; Н 4,78; К 6,33.П р и м е р 6. Этиловый эфир К- (3-трифтор 20 метилфенил)-антранилоил гликолевой кислоты,350 г (1,1 моль) соли калия К-(3-трифторметилфенил) -антраниловой кислоты, растворенной в 700 мл диметилформамида и 350 л 1 л25 (3,31 моль) этилового эфира хлоруксуснойкислоты размешивают в течение 30 л 1 ин притемпературе 80 С, Затем растворитель выпаривают и масляный остаток вливают в 700 млводы. После экстрагирования с 700 мл и за 30 тем 200 мл диизопропилового эфира и промывания с 200 мл воды, а также высушиваниянад сульфатом натрия и выпаривания диизопропилового эфира получают вязкий остаток,кристаллизуемый из петролейного эфира35 (т. пл. 40 - 60 С). Выход составляет 362 г(90% от теоретического). Этиловый эфирК-(3-трифторметилфенил) -антранилоил - гликолевой кислоты плавится при 42 - 44 С.Найдено, %: С 58,67; Н 4,40; Г 15,53; К 3,91.40 С 13 Н 13 ГзК 04Вычислено, %: С 58,9; Н 4,39; Г 15,5; К 3,82.П р,и м е р 7. К-(3-трифторметилфенил) -антранйлоил-гликолевая кислота,3,49 г (0,95 моль) полученного в примере 645 сложного эфира кипятят с обратным холодильником с 1,75 л уксусной кислоты и 698 мл1 КНС 1 в течение 1 час. Реакционную смесьрастворяют затем в воде и экстрагируют схлороформом, Получают 284,6 г (85% от тео 50 ретического) К-(3-трифторметилфенил) - антранилоил-гликолевой кислоты, которая послеперекристаллизации из смеси эфир/петролейный эфир, плавится при температуре 126 -128 С.55 Найдено, /о. С 56,96; Н 3,70; Г 16,79; К 4,30.С 13 Н 13 ГЗК 04Вычислено, /о: С 56,6; Н 3,57; Г 16,8; К 4,13.П р и м е р 8. (2-Оксиэтил) -эфир К-(3-трифторметилфенил) - антранилоил - гликолевой60 кислоты.317 г (0,84 моль) соли калия К-(3-трифторметилфенил)-антранилоил - гликолевой кис333758 Предмет изобретения 0 ОН С Н Ь кС - О-Снз - СН- С-Я25 НзРзКз 04 55,41; Н 4,10; ОН СН,шеукази радик анные значения, ал эфира сульим выделением способом, бийся тем, ч растворителе где и и К - имеют в Х - атом галогена и фоновой кислоты, с п целевого продукта из 2. Способ по п. 1,процесс проводят в при повышенной темпоследующ вестным отличаю инертном ературе. то имасл эфир Составитель 3. Комоватор Л, Новожилова Техред Л, Богданова Корректор Л. Царькова Заказ 1025/б Изд.397 Тираж 448 ПодписноЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 р. Сапунова,ипографи 530 мин. Обработку производят аналогично примеру 6. Получают 238 г (74% от теоретического) (2-оксиэтил) -эфира К-(3-трифторметилфенил) -антр анилоил 1-гликолевой кислоты, с т. пл. 45 - 48 Спосле рекристаллизации из диизопропилового эфира.Найдено, %: С 56,53; Н 4,35; Р 14,5; К 3,87,СвН 1 вРзКОзВычислено, %: С 56,4; Н 4,31; Р 14,9; К 3,66.П р и м е р 9. Амид 3-К-(3-трифторметилфенил)-антранилоилокси 1-2-оксипропионовой кислоты,31,9 г (0,1 моль) соли калия К-(3-трифторметилфенил)-антраниловой кислоты и 18,5 г (0,15 моль) амида 3-хлор-оксипропионовой кислоты растворяют в 100 мл диметилформамида и размешивают в течение 2,5 час при температуре 110 С. Выпавший осадок отфильт. ровывают и выпаривают диметилформамид. Коричневый осадок растворяют в небольшом количестве воды, наслаивают на него эфир и делают щелочным посредством разбавленного раствора едкого натра. Эфирную фазу отделяют, высушивают над сульфатом натрия и отдистиллируют эфир, Получают после пере- кристаллизации из толуола и бензола 16,2 г (44,3% от теоретического) амида 3-К-(3-трифторметилфенил)-антранилоилокси 1-2 - гидроксипропионовой кислоты, который плавится при температуре 120 С.Найдено, %: С 55,86; Н 3,71; Р 15,50; К 7,69.С Вычислено, %: С Р 15,48; К 7,61.Пр имер 10. (2,2-Диоксипропил)-эфир К- (3-трифторметилфенил) -антр анилоил 1 - гликолевой кислоты.10 г (0,0265 моль) соли калия К-(3-трифторметилфенил) -антранилоил 1-гликолевой кислоты, растворенной в 50 мл диметилформамида, разбавляют 10 г (0,0664 моль) 4-хлорметил,2-диметилдиоксолана и кипятят с обратным холодильником в течение 2 час. Затем выпаривают растворитель и остаток поглощают в воде. После экстрагирования с эфиром, промывания водой и высушивания над сульфатом натрия эфир выпаривают, коричневый сырой продукт очищают в эфире активным углем и фильтруют через окись алюминия. Получают 7,2 г (60% от теоретического) бесцветногэа (2,2-диметилдиоксоланил-(4) - метил)- а К-(трифторметилфенил) -антранилоилгликолевой кислоты. Раствор из 7,2 г этого сложного эфира в 36 мл этанола разбавляют 36 мл 0,5%-ной серной кислоты и кипятят в течение 15 мин. Реакционный продукт вливают 5 в воду и экстрагируют эфиром. После промывания водой, высушивания над сульфатом натрия и выпаривания растворителя получают 2,0 г (2,3-диоксипропил)-эфира К-(3-трифторметилфенил) -антранилоил 1-гликолевой кисло.10 ты, который после перекристаллизации из смеси эфира/петролейный эфир плавится при температуре 68 - 72 С,Найдено, %: С 55,23; Н 4,31; Р 13,62; К 3,65.С 1 зН 1 вРзКОв15 Вычислено, %; С 55,3; Н 4,38; Р 13,8; К 3,38. 1. Способ получения эфиров или амидов К 20 (3-трифторметилфенил) -антраниловой кислоты общей формулы где п - 0,1 или 2; К - оксигруппа, алкоксигруппа, в алкильном радикале которой атомы водорода могут быть замещены оксигруппой, аминогруппа, моно- или диалкиламиногруппа, в алкильном радикале которой атомы водорода могут быть замещены оксигруппой, отличаюиийся тем, что соль металла, предпочтительно соль щелочного металла К-(3-трифторметилфенил)-антраниловой кислоты подвергают взаимодействи 1 о с соединением общей формулыО