303776

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕКТУ 303226 Союз Советских Социалистических Республиквисимый от патент о МПК С 07 д 87 26 явлено 08.Х 11,1967 ( 1201935/1279752/23-4 Хомитет по делам изобретений и открыт при Совете Министро СССРОпублвковано 13.7.1 Дата опубликования исания 4.Х 1 Авторыизобретения Инос т Блейкни Маллио и Алексантранцын, Ральф Вильдр Генри Тоддобритания)нная фирмал Индастриз Лобритания) Турне аявитель имите ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА 1 2 Изобретение относится к способуя ряда новых производных морфоли не более б арплоксн-,содержа- алкоксиалв углерода,екал, цнклоалкоксил, с атомов углерода, арнл, алкиларилокси-, аралко щие не более 10 атома 5 кил, содержащий не боокси- и метилендиоксир одержащие аралкил,сирадикал углерода,лее 5 атомо адикал.В литературе известен ряд сполучения производных морфолина,взаимодействием диэтилового эфирщенным амидом. Каталитическийлиз морфолинов в литературе не олученные соединения обладают церапевтическими свойствами и, следмогут найти применение в фармацп,ромышленности.Предложен способ полученияных морфолина обшей формулыР,Способморфолин ключается в том, чтобщей формулы роизво произво 011,Со ХО 11-С К 2 имеют одинаков ия водород, алкиатомов углерода. Х мещенный фенил, н аместителей может оксил, алкилтиорад лее 10 атомов углер дал коксил, содерж глерода, алкенил, ал ые или резличл, содержащий - незамещенфтил, причем вбыть галоид, икал, содержаода, галоидалащие не болеекинилоксирадигде К ные значе не более 3 ный или за качестве з алкил, алк щие не бо кил, гало 5 атомов у собов по напримерс замеидр о ген о. исаи, Поныли теовательно, втической где йь К Х имеют вышеуказанные значения, а Кз - а-аралкпл, подвергают каталитическозту гидрогенолпзу путем обработки водородом в присутствии катализатора, например палладия, нанесенного на уголь, предпочтительно в среде растворителя или разбавителя, и при температуре окружающей среды. Для ускорения реакции при желании добавляют кислый катализатор, например соляную кислоту. Продукты выделяют известным способом,П р и м е р 1. Раствор из 17,5 ч. 4-бензил- (нафт-илоксимегил) -морфолина и 0,5 ч, кон 303776цептрированной соляной кислоты в 400 ч, эта- нола всгрягивают с 7,5 ч, 5 ого-ного катализатора - 1 галладия, нанесенного на древесный уголь,в атмосфере водорода при температуре окружаещего .,воздуха и при атмосферном давлении до тех пор, пока не закончится поглощение водорода. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Остаток растворяют в 100 этилацетата и добавляют раствор из 4 ч. дигидрата щавелевой кислоты в 100 ч. этилацетата. Получают 2-(нафт-илоксиметил) -морфолин, гидрооксалат, т, пл. 160 - 162 С.4-Бензил-(нафт-илоксиметнл) -морфолшг, используемый в качестве исходного вещества, можно получить следующим образом.Раствор из 37 ч, хлорангидрида хлоруксусной кислоты в 330 ч. мегиленхлорида и раствор из 33 ч. триэтиламина в 330 ч. метиленхлорида отдельно или одновгременно приливают в течение 30 мин краствору из 100 ч. 1-бензнламин 3-(нафт-илокси) -2-пропанола в 2000 и. метиленхлорида, который перемешивают при температуре 0 С. Эту смесь перемешивают при температуре окружающего воздуха в течение 17 час и затем последовательно промывают 25000 ч. 10%-ного водного раствора со. ляной кислоты и 2500 ч, воды, сушат и выпаривают досуха.Полученный раствор из 121 ч. 1 Хг-бензилХ 1- (2-окси-нафт-илоксипроппл) - хлорацетамида в 600 ч. метанола добавляют к перемешиваемому раствору из 7,5 ч, натрия в 600 ч. метанола. Смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником 6 час, после чего смесь перемешивают при температуре окружающего воздуха 16 час и выпаривают досуха, а остаток встряхивают с 2500 ч. 10% -ного водного граствора соляной кислоты и 2000 ч. эфира. Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат и выпаривают досуха, Остаток кристаллизуют из петролейного эфира (т.,кип. 100 - 120 С) и получают таким образом 4-бензпл- (нафт-илокси метил) -морфолин-он, т. пл. 89,5 - 91 С.К перемешиваемой суспепзни г з 54 ч, 1- бензил- (нафт- илоксимстил) -морфолин- она в 1070 ч, эфира приливают постепенно суспензию пз 18 ч. алюмогпдрида лития в 700 ч. эфира. Эту смесь перемешивают и нагревают с обгратньгхг холодильником 3 час. Затем постепенно вносят 2000 ч. воды, органичегкую фазу отделяют и экстрагируют 2000 ч, 10%-ного водного раствора соляной кислоты. Экстракт подщелачивают водой, сушат и добавляют эфигрный раствор соляной кислоты до тех пор, пока не выпадет твердый осадок. Смесь фильтруют и твердый остаток кристаллизуют из метанола. Таким ооразом получают 4-бензил-(нафт-илоксиметил) -морфолин гидрохлорид, который плавится между 170 и 230 С,П р и ме р 2, Процесс ведут по примеру 1, но в качестве исходного вещества вместо 4- -бепзил-(нафт-илоксиметил) -морфолина иг.пользуют соответствующий 4-бензил-арилокснметплморфолин, Таким образом получагоз соединеня, представленные в таблице. Точка нлавлеггии, С, Гидрооксалат Оксалат Гндрооксалат 2-Этокспфеггггл2-Метоксифенил2-Феноксифенил2-Толил2-к-ПропоксифенилФенил4-Метоксифенил3-Летоксифеггил2,6-Дигиетоксифенил2-Гидроксифенил 106 в 08 192 в 1 158 в 1 117 в 1 133 в 1 32 в 1 146 в 149,5 159 в 1 153 в 1 17 в 58 аСвободное ос-нова гиеГидрооксалат 2-н. Гептилоксифенил 97 - 99 55 П р им ер 3. Процесс ведут по примеру 1,в качестве исходного вещества вместо 4-бензил- (нафт-илоксиметил) -морфолппа используют 4-бензил- (о-этоксифеггоксиметил) - 3-метилморфолин. Таким образом получают 60 2- (о-этокснфеноксиметил) -3-метилморфолин звиде масла. Структура этого соединения подтверждена инфракрасной спектроскопией.4-Бгягзггл- (о-этогсггфеггоксгкгетил) -3-метгглморфолин, прггмсггяемьгй в качестве исходного вещества, мо;кпо получить способиггг, знало 20 2- (о-Аллилоксифеноксиметил) -4-бензилморфолин используют в качестве исходного вещества, при этом аллил во время гидрогенолиза восстанавливается до н-пропила.4-Бензил(о-хлорфеноксиметил) -морфол и г 25 применяют в качестве исходного веществ,причем во время гидрогенолиза атом хлора замещается на водород.4-Бензил 2-(о-бензилоксифеноксгг метил) -морфолин используют в качестве исходного ве щества, причем бензилоксирадикал во времягидрогенолиза восстанавливается до гидроксирадикала.Производные 4-бензил-арилоксиметилморфолпна, применяемые в качестве исходно го вещества для вышеуказанного процесса,можно получить способами, аналогичными тем, которые описаны во второй, третьей и четвертой частях примера 1, но в качестве исходных веществ используют соответствующие произ водные 1-бензиламино-арилокси-пропанола.Производные 1-бензиламин-арплоксипропанол можно получить конденсацией соответствугощих фенолов с эпихлоргидрином с 45 последующим взаимодействием таким образомполученньгх продуктов с бензиламиномНекоторьге из указанных пропзводггых1-бензиламин-арилокси-пропанола являготся известными соединениями, поэтому онп не 50 охарактеризоваггы. 1-Бензилахгин-(о-этокс:гфенокси) -2-пропанол имеет т. пл. 77 - 79 С и 1-бензиламин-(о-аллилоксифенокси) - 2 -пропанол имеет т, пл. 87 - 90 С.Заказ 254/941 Изд. Лов 713 Тираж 473 ПодписноеЦНИИГ 1 И Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Тип, Харьк. фил. пред. Патент гичными тем, которые описаны во второй, третьей и четвертых частях примера 1, путем взаимодействия о-этоксифенола последовательно с З-хло 1 р, 2-эпоксибутаном, бензиламином и хлорангидридом хлоруксусной кислоты с последующей циклизацией полученного продукта с метилатом натрия и восстановлением алюмогидридом лития. 1. Способ получения производных морфо.лина общей формулы где Кь К имеют одинаковые или различные значения - водород, алкил, содержащий не более 3 атомов углерода, Х - незамещен,ный или замещенный фенил, нафтил, причем в качестве заместителей может быть галоид, алкил, алкоксил, алкилтиорадикал, содержащие не более 10 атомов углерода, галоидалкил, галоидалкоксил, содержащие не более 5 атомов углерода, алкенил, алкинилоксирадикал, циклоалкоксил, содержащие не более 6 атомов углерода, ария,аралкил, ари 1 окси-, алкиларилокси-, аралкоксирадикал, содержащие не более 10 атомов углерода, алкоксиалкил, содержащий не более 5 атомов углерода, окси- и метилендиоксира дикал, отличающийся тем, что производноеморфолина общей формулы где К 1 Ке, Х имеют вышеуказанные значения, Кз - а-аралкил, подвергают каталитпческому гидрогенолизу путем обработки водородом в присутствии катализатора, например палладия, нанесенного на уголь, с последующим выделением, продуктов известным способом.2 Способ по п. 1, отличающийся тем, чтопроцесс ведут в среде растворителя или разба3 Способ по п, 1, отличающийся тем, чтопроцесс ведут при температуре окружающей среды.4. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтодля повышения скорости проведения реакции процесс ведут в присутствии кислого катализатора, например соляной кислоты.