294328

О П И С А Н И Е 294328ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕН ависимый от патентааявлено 28,Х,1967 ( 1193635/1302225 МПК С 0 д 27/2 риоритет 31.Х.1966,18.1.1967,07 ХП 1.1967,Швейцария публиковано 26 Л,191, 5768/66 Ш 713/67, Шв11178/67,ейцарияйцария Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР7,746.07 (088,8) юллетеньта опубликования описания 27 Л.1971 Авторы зобретени Иностранцыенес, Франц Остера(Швейцария) аявитель ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫ ФЕНИЛ-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ И р-(1-П ИРРИЛ)- ИХ СОЛЕЙ 2 ретение относится к области по ений, которые могут найти при стве физиологически активных ацевтической промышленности. лагается способ получения за -(1-пиррил)-фенил-карбоновых солей общей формулы Изоб соедин в каче в фарм Пред ных р или ихлучения менение веществ ещен- ислот СН-СО й алкил, ал гд- водород, низш нил, алкинил;- водород, низш окси, галоид; и К - водород или идролиза в основной ний общей формулылкил, алкил изший алкил,ли кислой сред зпутемсоедин 1 т СН-А вгде А - СИ, замещенный карбамоил, остато эфира карбоновой кислоты или имидоэфира й, Яь Кз и К - как указано выше, с последующим выделением целевого продукта известным способом.П р и м е р 1. Раствор 40 г р-(1-пиррил)- 5 этилацетата и 7,2 г едкого натра в 200 млсмеси воды и этанола кипятят 5 час с обратным холодильником. После упаривания в вакууме остаток растворяют в 400 мл воды и экстрагируют 100 мл эфира. Водную фазу ото деляют, фильтруют и добавляют 5 Х соляную кислоту до рН 3 - 4. Выпавшие кристаллы отсасывают, промывают водой и сушат 14 час при 70 С. Получаютр-(1-пиррил)- фенил 1-уксусную кислоту, т. пл. 180 в 1 С, 5 которая спекается при 178 С. После перекристаллизации из смеси четыреххлористый углерод - метанол получают бесцветные пластинки, т. пл. 181 - 182 С.Пример 2. Прокипятив 9,1 г (0,05 лтоль) о р-(1-пиррил) -фенил 1-ацетонитрила с раствором 14 г (0,25 моль) едкого кали в 70 мл метанола и 10 мл воды в течение 30 час с обратным холодильником, реакционную смесь охлаждают, обрабатывают водой и подкисля ют концентрированной соляной кислотой. Выпавшую карбоновую кислоту растворяют в эфире, эфирный раствор сушат и упаривают.После многократной перекристаллизации остатка из смеси четыреххлористый углерод - этилацетат получают р-(1-пиррил)-фенил- уксусную кислоту, т. пл. 180 в 1 С.Для получения исходного р-(1-пиррил)-фенил-ацетонитрила 17,8 г (0,135 моль) (р-аминофенил)-ацетонитрила и 17,8 г (0,135 моль) 2,5-диметокситетрагидрофурана кипятят с 47 мл уксусной кислоты в течение 2 час с обратным холодильником. Темную реакционную смесь упаривают на водяной бане (100 С) при 10 мм рт, ст. 24,5 г частично кристаллизующегося остатка экстрагируют 3 час эфиром в аппарате Сокслета, Полученную эфирную суспензию упаривают до 50 мл и охлаждают до - 20 С. Кристаллы отделяют, дважды промывают эфиром и сушат, получая р- (1-пиррил) -фенил-ацетонитрил, желто-коричневые кристаллы, т. пл, 100 - 102 С, После перекристаллизации из 20 мл изопропилового спирта и обесцвечивания активированным углем получают чистое белое вещество, т, пл.104 - 105 С, с положительной реакцией Эрлиха,Пример 3. 6,9 г 2-р-(1-пиррил)-фенил- масляной кислоты растворяют в 20 мл бензола при нагревании и добавляют раствор 2,7 г 2-диметиламиноэтанола в 2 мл бензола. Соль кристаллизуется при растирании, Ее отфильтровывают, промывают 5 мл холодного эфира и сушат, После кристаллизации из 30 мл бензола и сушки при комнатной температуре в высоком вакууме получают 2-диметиламиноэтанольную соль 2- р- (1-пиррил) -фенил-масляной кислоты, т. пл. 96 - 100 С (после спекания при 91 С).Пример 4. 6,0 г 2-р-(1-пиррил)-фенил- масляной кислоты растворяют в 10 мл 2 И КОН, фильтруют и упаривают в вакууме, Кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси диоксан - изопропанол (10: 1), получают калиевую соль 2-р-(1-пиррил)-фенил-масляной кислоты, т. пл. 255 С, разлагающаяся при 230 С,Пример 5. К суспензии 5,7 г р-(1-пиррил) -фенил -уксусной кислоты в 40 мл изопропилового спирта добавляют 8 мл триэтиламина и получают гомогенный раствор, к которому приливают 20 мл эфира. После фильтрации и добавления такого количества петролейного эфира (т. кип, 40 - 60 С), что помутнение еще исчезает, соль выкристаллизовывается постепенно при охлаждении. Т. пл. триэтиламинной соли р- (1-пиррил) -фенил- уксусной кислоты, высушенной при 200 мм рт. ст. в течение 12 час, равна 67 - 73 С.Пример 6. 24,3 г (0,1 моль) метилового эфира 2- р- (1-пиррил) -фенил -масляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 1 час с 134 мл 1,5 М едкого натра (0,2 моль) и 134 мл этилового спирта, Затем реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток растворяют в воде, взбалтывают с 100 мл эфира, фильтруют и подкисляют 6 М соляной кислотой до рН 3 - 4, Выпавшие кри 2943284сталлы отделяют, промывают водой, сушат15 час при 50 С и 0,5 мм рт. ст., получают2-р-(1-пиррил)-фенил-масляную кислоту,т, пл. 111 в 1 С, После перекристаллизациииз смеси бензол - циклогексан (1: 1) т. пл.112 в 1 С.Пример 7. 4,20 г (0,02 моль) 2-р-(1 пиррил)-фенил-бутиронитрила кипятят с раствором 5,61 г (0,1 моль) едкого кали в 34 мл10 метанола и 6 мл воды в течение 30 час с обратным холодильником. Упарив смесь в вакуу- ме и растворив остаток в воде, водный щелочной раствор взбалтывают с эфиром, фильтруют и доводят рН до 3 - 4 6 И соляной кис 15 лотой. Выпавшие кристаллы отсасывают, промывают водой, сушат 15 час при 50 С и 0,5 ммрт. ст., получают 2- р-(1-пиррил) -фенил- масляную кислоту, т. пл. 110 в 1 С, послеперекристаллизации из смеси бензол - цик 20 логексан (1: 1) т, пл. 112 в 1 С.2-р-(1-пиррил)-фенил-масляную кислоту,можно получить при гидролизе 4,56 г(0,02 моль) 2-р-(1-пиррил)-фенил-бутирамида,25 Получение исходных веществ 18,2 г(0,1 моль) р- (1-пиррил) -фенил -ацетонитрила обрабатывают 10,9 г (0,1 моль) этилбромида, как в примере 6, получая около 20 гсмеси 2-р-(1-пиррил)-фенил-бутиронитрилач 0 и 2-этилр-(1-пиррил)-фенил-бутиронитрила, из которой чистые вещества выделяюттонкослойной препаративной хроматографией.Т, пл. полученного 2- р- (1-пиррил) -фенил- бутиронитрила 38 - 39 С.з 1 12,2 г (0,05 моль) метилового эфира 2-р(1-пиррил)-фенил-масляной кислоты нагревают 6 час с 30 мл аммиака (измерено при- 40 С) в автоклаве при 180 С, Реакционнуюсмесь упаривают (в конце процесса при 50 С40 и 0,1 мм рт. ст.), остаток кристаллизуют из60 мл бензола. Полученный 2-р-(1-пиррил)- фенил-бутирамид, т, пл. 141 - 144 С, растворяют для дальнейшей очистки в 1000 мл эфира, фильтруют, промывают 20 мл 1 Х соляной45 кислоты и трижды по 50 мл водой. Послесушки над сульфатом натрия эфирный раствор упаривают до 50 мл, при этом образуются кристаллы чистого 2- р- (1-пиррил) -фенил-бутирамида, т. пл. 145 - 146 С,50 Пример 8. 4,95 г рацемической 2-р-(1 пиррил) -фенил -масляной кислоты растворяют в 30 мл ацетона и добавляют раствор 8 гцинхонидина в 25 мл метанола, затем выпаривают на водяной бане, добавляют 50 мл ацеы тона, еще раз упаривают и остаток растворяют в 50 мл горячего ацетона. При охлаждении выделяется 11 г смеси, состоящей изцинхонидиновой соли ( в )-2 р-(1-пиррил)- фенил-масляной кислоты и небольшого из 60 бытка цинхонидина. Соль отсасывают и ещераз перекристаллизовывают. Для этого к 2 гперекристаллизованной цинхонидиновой соли, т. пл. 140 С, в 50 мл воды добавляют15 мл 2 М соляной кислоты, растворяют выбз павшую кислоту эфиром, промывают эфир.294328 й, в, )-сн-соон алкил, алкнл Составитель С, ДашкевичТехред А. А, Камышников рректор Т. А. Китаева едактор Шарган Изд.439 Тираж 473 Подписное елам изобретений и открытий при Совете Министров СССР осква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 аказ 1324/19ЦНИИПИ Комитета по ипография, пр. Сапунова, 2 ный раствор дважды водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. После перекристаллизации остатка из четыреххлористого углерода получают ( - ) -2- р-(1-пиррил) -фенил -масляную кислоту, т. пл. 130 - 132 С, 5 а= - 39,9.Маточные растворы, оставшиеся после перекристаллизаций цинхонидиновой соли, обьединяют, выпаривают досуха в вакууме, суспендируют остаток в 50 мл соляной кислоты и взбалтывают с 50 мл эфира до перехода всего вещества в раствор. Эфирную фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток (2,65 г) растворяют в 40 мл горячего изопропанола и добавляют горячий раствор 1,8 г (+) -а-фениламина в 20 мл изопропанола. При охлаждении выкристаллизовывается 3,2 г (+) -афенилэтиламинной соли (+) -2- р- (1-пир 20 рил)-фенил-масляной кислоты в виде бесцветных игл, которые после двухкратной перекристаллизации из этилового спирта плавятся после предварительного превращения при 148 в 1 С, и в =+4,4 (с= 1, метанол). К суспензии 1,25 г полученной соли в 30 мл воды добавляют 10 мл 2 М соляной кислоты и экстрагируют эфиром до полного перехода вещества в раствор. Эфирную фазу отделяют, дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из 5 мл четыреххлористого углерода и получают (+) -2- р- (1-пиррил) -фенил -масляную кислоту, т, пл. 130 - 132 С, а 5 = + 39,9 (с=1, метанол). Предмет изобретения Способ получения замещенных р-(1-пиррил) -фенил -карбоновых кислот или их солей общей формулы где К 1 - водород, низший алкил, алкенил, алкинил;К - водород, низшие алкил, алкилокси, галоид;Кз и К - водород или низший алкил, отличающийся тем, что, соединения общей формулы где А - циангруппа, замещенный карбамоил, остаток эфира карбоновой кислоты или имидоэфира;К - водород, низший алкил, алкенил, алкинил;Кз - водорд, низшиеокси, галоид;Кз и К 4 - водород или низший алкил, подвергают гидролизу в основной или кислой среде и выделяют целевой продукт известным способом.