294327

О П И С А Н И Е 29432 УИЗОБРЕТЕНИЯ союз Советових Социалиотичвоких РеопубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патента М 1 ПК С 07 с 169/00 С 07 с 167/201101212/23 Заявлено 07,1 Х.196Приоритет Комитет по делам изобретений и аткрыти при Совете Министров СССРОпубликовано 26.1.1971. Бюллетень М 6 Дата опубликования описания 18.111.197,689.6,07 Авторыизобретсци Ицостраццы тер феатхер и Владимир Петро1- 111:,;:; ;: . аявител маЛимитед Бри СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 17 а-АЛКА3-ДИИ НИЛОВСТЕРОИДОВ Изобретениеалка, 3-дииформулыОК асается получения цовых 17 аловых стероидов частичцой СС С С Сй,Г д г е К - алкильцыи радикал, содержящии 1 5 атомов углерода;К - водород, метил, этил или тетрап 1 дрспирацил.Предлагаемый способ состоит в том, что металлическое производное соответствующего 17 а-бутадиииового стероида подвергают взаимодействию с галоидцым алкилом в безводной среде, состоящей из смеси жидкого аммиака и органического растворителя, це содержащего гидроксильцых групп, например тетрагидрофураца, и процесс ведут при температуре от минус 70 С до температуры кипеиия смеси.П р и м е р 1, 3,17 р-Диметоксиа-пента, 3-диицилэстра,3,5 (10) -триеи.100 лл жидкого аммиака, содержащего 0,5 г натрия и следы азотиокислого желез 1, размешивают до полцого исчезновения синего цвета, после чего смесь охлаждают до минус СОС. Раствор 2,8 г 17 а-бутадиицил-метоксиэстра,3,5 (10) -триенр-ола в 40 .л безводного тетрагидрофурана прибавляют в продолжение 10 ин, после чего размешивацие иро лолжают в течение еще 30 нн. Раствор из1,4 л метилийодидя в 6 лл безводцого тетрягидрофураца вводят в продолжение 10 .нн, после чего смесь подвергают размешиваиию в течение еще 2 нас и выливают ца лед. СтероО идцый продукт извлекают эфиром, эфирцыйраствор испаряют ири уменьшенном дявлеции,Остаток, ряфивпровяцпыи хромятогр 11 фией ца глшоземе, элюировяццьш толуолом и кристаллизовсишыи из метяцола, дает 3,17 р-димет оксиа-пента - 1,3 - диицилэстря,3,5(10)- риец с т. ил, 112,5 С: а)р - 62 (с 0,24 в дпоксяце); К;, 220 лн (е 8850); г.т 1,и 278 1,к (е 2040); . 286 1 к (е 1910); т, 2283 с, - .0Этот продукт является мощным эстрогеи.цым и клявдоге,шым средством. Так, для крыс этот продукт в 10 ряз превышает действие иа матку этииилэстрядиола и в 30 раз превышает 5 клавдогеццое действие этпцилстрядиоля цаэти же животные.П р и м е р 2, 3,17 р-Диветоксиа-пецта- дпииилэстра,3,5(10)-триен.200 мл жидкого аммиака, содержащего 0,32 г натрия и следы азотнокислого железа, размешивают до полного исчезновения синий окраски, после чего смесь охлаждают до минус 60 С. Раствор 4,65 г 17 а-бутадцинцл-метоксцэстра,3,5 (10) -трцен-ола в 100 лл безводного тетрагцдроф 5 рана добавляют в продолжецце 10 мин, после чего смесь размешивают в течение еще 1 О,цин, Раствор цз 4,5 г метилйодида в 10,цл безводного тетрягцдрофураца вводят в смесь в продолжении 10 лцин, после чего смесь размешивают в течение 2 час и, наконец, выливают ца лед. Стероцдный продукт извлекают эфиром, эфирный раствор выпаривают под уменьшенным давлением, а остаток рафинируют тоцкослойной хроматографией па силикагеле, элюируют бецзолом и после кристаллизации:1 з метанола получают 3,173-диметоксца-цента, 3-дицнилэстра,3,5(10)-триен, тождественный продукту, описанному в примере 1,3,17 1 З-Д 11 метоксцсс-бутздцинцлэстра,3,5 (10) -трцец получают таким образом, с; 2785 ляцк (в 1920) 287 ммк (в 1815). 5 с 11 с 1 3303, 2275, 2065, 1621, 1584, 1499 см в ,П р и м е р 3. 3,171 З-Диметоксиа-пента, 3-диинилэстра,5(10)-диен.200 лсг жидкого аммиака, содержащего 0,75 г натрия и следы азотцокислого железа, размешивают при нагревании с обратным холодильником до полного исчезновения синей Окраски, после чего смесь охлаждают до минус 60 С. Раствор 3 г 17 а-бутадиинил-метоксизстр а,5 (10) -дне нЗ-ол а в 100 .цл безводного тетрагидрофурана прибавляют к смеси в продолжение 10 мин и размешивают в течение 30 мссн. Раствор из 4 лсл метплиодцда в 10 мл безводного тетрагидрофурана вводят в смесь в продолжение 10 лсин, после чего смесь размешивают в течение еще 2 час, Прибавляют 9 г хлористого аммония, аммонию дают испариться ц по добавлении воды стероидспый продукт извлекасот эфиром и Гсерекристалл 1 гзовывают цз метанола, содержащего следы пцрцдица. Получают 3,1713-диметокси-ацецтя, 3-дииццлэстря,5(10) -диец, 2913; 2883; 2823; 2253; 1696; 1665,5; 1451,5;1395,5 слс - . Продукт облчдает утеротрофгиымц ц эстрогенсиыми качествами, Оц мокет посредством гцдролцзя дать 3-оксо-Л 5(0)-енпроизводные.П р ц ы е р 5. 17 а-Пента,3-дццнцлР-метоксц-ба-метил-норандрост-ец-оц.75 лцл жидкого аммиака, содержащего 0,46 г натри 1 ц следы азотпокислОГО железа, раз 51 ешивают прц нагревании с обратным холодцль 1 икоы до полного исчезгиовецця синей окраски, после чего смесь охлаждают до минус 60" С.1,75 г раствора 17 а-бутадцинил-метоксп-бметцл-норагдроста,5-дценр-ола в 25 .цл безводного тетрагцдрофураца добавляОт в продолжение 1 О сссн, после чего смесь снова размешивают в течение 30 мин. Раствор из 3 гметилйодида в 10 лсг безводного тетрагцдрофурана добавляют к смеси в течение 10 лцин,после чего ее размешивают в течение еще5 2 час при нагревании до дефлегмаццоцнойтемпературы; по истечении этого срока смесьвыливают на лед. Стероцдный продукт 17 агиента,3-диинцл,1713 в дцметоксц-б - метцл 19-цорацдрост,5-дцен (Х 247 лицк (е10 19,265) ос 2240, 1653 ц 1624 слц -извлекаетэфиром, растворяют в 100,цл этацола, обрабатывают в течение 15,цин прц 60 С 50,цл3 и, хлорцстоводородцой кислоты ц регецер;1 руют разбавлеццем кислотой ц цзвлсчешемэфиром. Перекристяллцзацця из водного раствора метанола дает 17 а-цецта,3-дциццл 17 р-метокси-ба - метил-цорацдрос- ец в 3 оц; Х,5, 240 лслск (Е 15310),Аналогично полчясот ряд замещеццых стероцдцых алкад.синиловых соедиценцй,П р и м е р 6, 3,17 р-Диыетоксца-пецта 1,3-дцццилэстра,3,5(10)-трпец.Перемешивают 90 лсл 5 кидкого аммиака, содержащего 0,36 г натрия и следы нитрата же.25 леза с обратным холодильником до исчезновения голубой окраски. 2,0 г 17 а-бутад 1 цснил.метоксиэстря,3,5 (10) -трценр-ола в 30 сцлбезводного тетрагидрофурана прибавляют втечение 6,5 мин ц смесь перемешивают еще30 10 мин с обратным холодильником. Затем втечение 2,5 мин прибавляют 1,2 м г метилйодцда в 4 мл безводного тетрагцдрофурана. Смесьперемешивают в течение 1,5 час прц минус30 - минус 35 С и выливают ца лед. После35 того как лед растает 1,68 г стероидного продукта отделяют фильтрованием и очищаюткристаллизацией из метанола, получая 3,17 Рдиыетокси - 17 а - пента - 1,3 - дцин 1 лэстра1,3,5(10) -трцен, т. пл. 112,50 С, идентичный40 продукту примера 1.Предмет изобретенияСпособ получения 17 а-ялкя,3-дццццловыхстероидов частичной формулы45ОКС С С С СК 50 где К - ялкильный радикал, содержащий 1 -5 атомов углерода;К - водород, метил, этил цлц тетрагцдропцранцл,отлссцасосссссйся чеы, что металлическое произ 55 водцое соответствующего 17 а-бутадшсцовогостероцда подвергают взацмодействшо с галоцдцыы алкилом в безводной среде, состоящейцз смеси жцдкОГО аммиака ц орГапц 1 ескОГОрастворителя, це содержащего гцдроксцльцых60 групп, например тетрагцдрофурана, ц процессведут црц температуре от минус 70 С до темперагуры кипения смеси, Составитель Н. ПнвннцкаяРедактор О. Н. КузнецоваКорректор Т. А. УманецИзд.257 Заказ 54812 Тираж 473 По иик носЦ 11 ИИПИ Комитета ио дедам изобрстеиий и открьпий ири Совете Мииисгров ССС 1Москва, Ж, Раугиская иаб., д. 45Типография, ир. Сапунова, 2