257376

О П И С А Н.,И,Е ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических РеспублииК ПАТЕНТУ Зависимый от патента М Заявлено 21.Х.1965 ( 103332723-4Приоритет 2 р, 4/01 МПК С Комитет по делам зобретеннй н открытий при Совете Министров СССР547,789,6.07(088.8) убликовано 11.Х 1.1969. Бюллетень М 3 Дата опубликования описания 19.1.197 Авторы зобретени ранцырансис Фрелця)ная фирматорна Лимитедлия) Иност ссей и Фдерик Стефе глас Заявите ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНЕ БЕНЗТИАЗОЛОВполучен и огут найт ромышле ХС - СН- СН8где К и алкил;образую, котозамещен в та-положе- и состоит низшиииламинай эфирбытьили мого ядр К - водород или Х - остаток алкщий основнрый может орто-, парании фенильн из групп Н ),МАА К/lлкил; Изобретение относится к облас 2-фенетилбензтиазолов, которые применение в фармацевтической сти.Способ получения соединений, имеющих об ую формулу е К" - водород или низший и - 1 4; А - алкильная группа; ИАА представляет остаток пцперидина илцморфолина.Способ заключается в том, что замещенныйили незамещецный о-аминотцофецол подвергают взацмодействшо с замещенным или незамещенным хлористым метоксифенилпропионилом до образования метоксифенетилбензтиазола, который затем дсметцлируют прц нагревании 200 С до соответствующего оксцфс- О нетилбензтца зола и, наконец, алкилир уютхлористым диалкиламиноалкилом в среде органического растворителя. При желании полученные соединения могут быть переведены в соли известными способами.5 Пример 1.А. 4 - Метоксцфенилпропионовую кислоту(12,2 г) ц тцонцлхлорцд (40 лл) нагревают с обратным холодильником в течение 2 нас. Избыток тионилхлорида отгоняют, добавляют 20 высушенный металлическим натрием бензол(50 лт,г) и упарцвают. Сырой хлорангидрцд растворяют в диметиланилине (60,цл), и раствор продувают в течение получаса газообразным азотом. Затем добавляют 2-амино- 25 хлортиофенол (10,8 г), и смесь нагревают докипения в течение получаса, одновременно продувал ее азотом. После охлаждения смесьвыливают в соляную кислоту (750 ял) и оставляют на ночь. Осаждающийся твердый осадок (21,4 г) с т. пл, 96 - 98 С собирают и перекристаллизовывают из этилового спирта с получением 5-хлор- (4-метоксифенетил)- бензтиазола (17,1 г; 84% ); т. пл, 100 в 1,5 С; вид - бесцветные чешуйки.Б. Абсолютный спирт (80 мл), насыщенный сухим хлористым водородом, добавляют к пиридину (40 мл) в высушенном металлическим натрием эфире (40 мл) и выпаривают растворитель, К остаточному гидрохлориду пиридина добавляют 5-хлор- (4-метоксифенетил)- бензтиазол (8 г), и смесь нагревают в течение 1 час до 200 С. Отвержденный расплав растирают в порошок с водой (200 мл), нерастворившийся осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в 1 н, растворе едкого натра (100 ял) и в эфире. Слой едкого патра промывают эфиром, подкисляют и собирают выпавший осадок (5,2 г) с т, пл. 159 - 162 С, После перекристаллизацип из этилового спирта получают 5-хлор-(4-оксифсетил)-бензтиазол (4,2 г; 46% ); т, пл. 162 в 1 С; вид - бесцветные чешуйки.В, Смесь 5-хлор-(4-оксифенетил)-бензтиазола (1,35 г), гидрохлорида р-диэтиламиноэтилхлорида (0,81 г) и безводного углекислого калия (6,75 г) в ацетоне (50 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 24 час. Неорганическое вещество отфильтровывают, промывают ацетоном, затем фильтрат и промывки выпаривают с получением маслянистого остатка. Последний растворяют в эфире, и эфирный раствор экстрагируют 1 н. соляной кислотой (25 лл), Осаждающийся бесцветный осадок собирают и перекристаллизовывают из воды с получением гидрохлорида 5-хлор- (4 - диэтиламиноэтоксифенетил) - бензтиазола (1,56 г; 8%); т, пл. 179 - 180 С; вид - бесцветные чешуйки.Пример 2.А. 7,2 г 3-хлор-метоксифенилпропионовой кислоты и 35 лл тионилхлорида нагревают с обратным холодильником в течение 2 час, Избыток тионилхлорида отгоняют, затем добавляют 50 лил высушенного металлическим натрием бензола, который отгоняют, Полученный таким образом сырой хлорангидрид растворяют в 20 мл диметиланилина и растворяют в 20 лл диметиланилина, а раствор продувают азотом в течение получаса.4,5 г 2-амино-хлортиофенола добавляют к этому раствору, и смесь нагревают до кипения в атмосфере азота, После охлаждения смесь выливают в 400 мл соляной кислоты и оставляют на ночь. Высадившийся маслянистый осадок собирают и растворяют в 25 мл бензола. Бензольный раствор фильтруют через колонку с 50 г глинозема и элюируют бензолом. Первые 100 мл элюата после упаривания дают 6,3 г коричневого осадка, кото 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рый после перекристаллизации дает белые чешуйки 2- (3-хлор-метоксифенетил) -бензтиазола; т. пл. 111,5 - 112,5 С.Б. К раствору 25 лил пиридина в 25 ял сухого эфира добавляют 50 лл абсолютного этилового спирта, насыщенного хлористым водородом, затем растворитель отгоняют. К оставшемуся гидрохлориду пиридина добавляют 5,35 г (3-хлор-метоксифенетил) -бензтиазола, и смесь нагревают до 200 С в течение 1 час, Отвердевший расплав растирают с водой (50 мл), нерастворившийся осадок отфильтровывают, промывают водой и растворяют в 100 мл раствора едкого натра и эфира. Слой едкого патра промывают эфиром, затем нагревают на водяной бане и в горячем состоянии подкисляют, Осадок перекристаллизовывают из лигроина с получением белых игл; т, пл. 142 - 144 С; представляющих собой 2- (3-хлор-оксифенетил) -бензтиазол.В. Смесь 2,9 г 2- (хлор-оксифенетил)- бензтиазола, 1,7 г гидрохлорида Р-диэтиламиноэтилхлорида и 10 г углекислого калия в 50 лл ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 24 час, Неорганическое вещество отфильтровывают, промывают ацетоном, фильтрат и промывки упаривают, и получают маслянистый остаток. Последний растворяют в эфире, и эфирный раствор промывают 100 мл 1 н. раствора едкого натра, 100 ял воды, затем сушат над сернокислым кальцием, Эфирный раствор упаривают до 50 лл и насыщают хлористым водородом. Выпадающий осадок собирают, промывают эфиром и перекристаллизовывают из воды с получением гидрохлорида 2- (3-хлор-диэтиламиноэтоксифенетил) -бензтиазола; т, пл. 168 - 169 С; вид - белые иглы.Подобным же образом, кроме указанных в вышеприведенном примере, получены следующие соединения:Гидрохлорид 2-(3-бром-диэтиламиноэтоксифенетил) -5-хлорбензтиазола, белые микрокристаллы из воды; т. пл. 168 - 170,5 С;Гидрохлорид 5-хлор-(4-диэтиламиноэтоксифенетил)-бензтиазола; белые чешуйки; т, пл.179 в 1 С;Гидрохлорид 2-(3-хлор-диэтиламиноэток. сифенетил)-5-хлорбензтиазола; белые иглы из смеси метанол - эфир; т. пл. 174 в 1,5 С.6-Хлор - 2 - (4 - диэтиламиноэтоксифенетил)- бензтиазол; белые чешуйки из водного этилового спирта; т. пл. 55 - 56 С; гидрохлорид этого соединения в виде белых игл из ацетона с т. пл, 169 в 170;Лимоннокислый 5-хлор-(р-диэтиламиноэтоксифенил+метил) -этилбензтиазол; белые микрокристаллы из этилового спирта; т. пл.128 - 129 С (с разложением); гидрохлорид 5- хлор- (Р-диэтиламиноэтоксифенил - и - метил) -этилбензтиазола в виде белых игл из смеси ацетон - эфир; т, пл. 149 - 150 С.03 низший алкил;иламина, образуюй эфир 02, котобыть замещен в или мета- положеого ядра и состоит ейи й - водород или 2 - остаток алкщий основно рый может орто-, парании фенильн из групп Составитель Р. Марголинаактор Л. Г. Герасимова Текред А, А, Камышиикова Корректор Л. В. Юшина Заказ 38461 Тираж 480 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д. 4,5 Типография, пр. Сапунова,Способ получения производных 2-фенетилбензтиазолов, имеющих общую формулу(СН 2) МАА или - (СНа)в - С - ХАА где тг," - водород или низший алкил; и - 1 - 4; А - алкильная группа; ХАА представляет остаток пиперидина илиморфолина; отликаощийся тем, что замещенный или незамещенный о-аминотиофенол, например 2-амино-хлортиофенол, подвергают взаимодействшо с замешенным или цезамещепиым хлористым метоксифенилпропионилом; полученный при этом метоксифенетилбензтиазол, например 2-(3-хлор-метоксифенетил) - бензтиазол, нагревают при температуре - 200 С в присутствии гидрохлорида пиридина, и выде леиньш при этом оксифепетилбензтиазол алкилируют хлористым диалкиламипоалкилом, например Р-диэтиламцноэтилхлоридом, в среде органического растворителя с последующим выделением целевого продукта известными 20 способами.