257377

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ 257377 Союэ Советских Социалистических Республикависимый от патентаКл. 12 р, 7/О МПК С 0741166002/23 явлено 17.Н.1 Приоритет 17.Н 1.19явке27083,66,домство Англии и 08.Н.1967, согласно заданной в Патентное ВеКомитет по делам зобретеиий и открытийДК 547,853,7,07(088,8 юллетень35 публиковано 11,Х 1,1 ри Совете Мииистрое СССРта опубликования описания 20 Л,197 Автсрыизобретения Ин остр ервот и Тоанцыас Уоия) альтер омпсон я фирмандастриз Лия) явит Импери тед СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИ 2 Н ОА 1 К Изооретение относится к способу получения производных пиримидина, обладающих проти вовоспалительиым, обезболивающим и жэро понижающим свойствами.Предлагается способ получения производ ных алкоксипиримидина общей формулы где Ъ представляет водород или а, имеющий не более 4 атомов углерода;т - фенил или бензопил, каждый из которых может быть замещен одним или двумя атомами галогена или трифторметилом;Л - радикал, имеющий формулу - СК,К Кп де К 1 - водород или алкил, имеющий не более 3 атомов углерода, Кв - водород, алкил, имеющий не более 3 атомов углерода, или алкоксикарбонил и Кз - радикал, имеющий формулу - СОК 4 или - СОМН 1;, где К 4 - водород, алкил, диалкиламиноалкил или бензил, и К; - водород, аминогруппа, диалкиламиноалкил, алкоксикарбониалкил или карбоксиалкил;ОА 1 К - алкоксил, имеющий не более 4 атомов углерода, в 2-, 4- или 6-положении ядра, или их соли при условии, что т и Х - радикалы, не связанные с соседними атомами углерода пирпмидинового ядра. Способ основан на реакп,ип галоидпрованного производного ппримидинэ, имеющего формулу где Ж, т и 2 имеют указанные выше значения и На 1 - атом галогена, в 2-, 4- плп 6-положении, с алкоголятом щелочного металла, имеющим не более 4 атомов углерода.Реакцию можно проводить в растворителе, например в спирте жирного ряда. Целевой продукт выделяют известными приемами.П р и м е р 1. 0,9 ч. натрия растворяют в 50 ч. безводного метанола и к полученному раствору добавляют по каплям раствор 6 ч. этил-хлор-тт - хлсрфенилпиримид - 4-илацетата в 150 ч. безводного метанола при температуре 15 С, Полученную смесь перемешивают при температуре окружающего воздуха в течение 48 час, а затем добавляют воду до полно257377 СНСООУ -1 ОСНЗ Таблица 1 Положениезаместителя уксусной кислоты Т, плС В - СНПетролейный эфир (60 - 80 С) 4-Броифенил 80,5 - 82 120 в 1 Петролейный эфир (80 в 1 С) Фенил 118 - 121 (размягчается при 65,5 С) 62 - 63 4-Хлорбензил129 в 1 Пр и и е ч а н е," Метанэл пс аряют до прибавленя воды, Во всех случаях фильтрат подкисляют ледяной уксуснои кислотой вместо 2 н. соляной кислоты. Х=СНзСООВУ ( ОСН 30 Таблица 2 Положение замещающей уксусной кислоты Растворитель для Т. пл., СК - СН Т, пл., С Я - Н3-Хлорфенил3,4-Дихлорфенил 88 - 91 Петролейный вфир (40 - 60 С) 66 - 68 го осаждения твердого вещества, Смесь фильтруют и сохраняют как твердый остаток, так и фильтрат. Твердый остаток кристаллизуют из метанола и получают метил-гг-хлорфенил-метокоипиримид-илацетат с т. пл. 78 - 80 С. Фильтрат подкисляют 2 н. соляной кислотой и фильтруют. Получают в виде твердого остатка на фильтре 2-и-лорфенил-меоксипирпмид-илуксусную кислоту с г. пл. 123 С.П р и м е р 2, Раствор 0,23 ч. натрия и 6 ч. метанола добавляют к раствору 3,1 ч, этпл-хлор-и-хлорфенилпиримид - 5 - илацетата в 50 ч, ксилола, Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 16 час, а затем испаряют растворитель при пониженном давлении. Остаток нагревают с обратным холодильП р и м е р 4. 11,18 ч. натрия добавляют к 1000 ч. безводного метанола. Затем добавляют 75,6 ч, этил-хлор - 2-а - хлорфенилппримид-илацетата и раствор перемешивают в течение 18 час при комнатной температуре, Затем раствор упаривают до небольшого объема и полученную смесь фильтруют, Твердый остаток взбалтывают с 600 и. хлороформа, нерастворимый продукт. Отделяют путем фильтрования (обрабатывают его как описано ниже). Фильтрат упаривают. Полученное твердое вещество кристаллизуют из метанола и получают метил-гг-хлорфенил - 6 - метоксипиримид-илацетат с т. пл, 78 - 80 С.Не растворимый в хлороформе продукг ником в течение 2 час вместе с 50 ч. 5 св-ного водного раствора гидроокисп натрия, затем раствор охлаждают, подкисляют уксусной кислотой и экс 1 рагируют четыре раза этилацета том, Объединенные экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом магния. Остаток, получаемый после испарения растворителя, кристаллпзуют пз метанола и получают 2.гг-хлозфенпл - 4 -. меоксппирпмид- 10 ил ацетат с т. пл. 176 - 177 С,Прим ер 3. Способом, описанным в приме-ре 1, но с применением соответствующего 6-хлорпроизводного в качестве исодного про дукта получают соединения, константы которого приведены в табл. . взбалтывают со смесью 20 ч. воды и 20 ч. хлороформа, Отделенную водную фазу подкисляют уксусной кислотой, фильтруют и получен ный твердьй Остаток сушат. Получаот2-гг-хлорфенил- метоксипиримид - 4-илуксусную кислоту с т. пл. 123 С.Таким же способом с применением 6-хлорпроизводного соединения в качестве исходного 25 продукта получают соединения формулы константы которых приведены в табл. 2.25(377 Предм ет изобретения ОА 1 Ь Х М(1,т уг Составитель Л. МалышеваРедактор Л. Г. Герасимова Техред А. А. Камышникова Корректор Б. Л. Афиногенова Заказ 957/5 Тираж 500 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква Ж, Раушская наб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 П р и и е р 5. 0,74 ч, натрия растворяют в 25 ч. безводного этанола и по каплям добавляют 5 ч, этил-б-хлор.и-хлорфенилпирпмид.4-илацегата в 60 ч. безводного этанола при температуре ниже 15 С. Смесь перемешивают в течение 3 час при темпера 1 уре окружающего воздуха, а затем выдерживают в течение 48 час при той же температуре. Полученную смесь фильтруют и к фпльграту добавляют 1 ч. воды. Фильтрат упаривают досуха при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из смеси этанола с эфиром, Два кристаллических остатка объединяют, растирают с 50 ч. эфира и выделяют путем фильтрования, Получают моногидрат натрий-а-хлорфенил-этоксипириыид-илацетат с т. пл. 236"С (с разложением).Пример б. 7,6 ч. этил-б-хлор-а-трифтор метилфенилпиримид-илацетат добавляют к раствору 1 ч. натрия в 100 ч. метанола, Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 час, а затем упаривают досуха. Остаток экстрагируют с 250 ч. холодного хлороформа, и полученную смесь фильтруют. 1 вердый остаток тщательно промывают петролейным эфиром (т. кип. 60 - 80 С) и насколько возможно растворяют в 400 ч. ледяной воды, Полученную смесь фильтруют, фильтрат подкисляют прои 0 С уксусной кислотой и образовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, промывают водой и сушат в вакууме.1 голучают б-метокси-а - трифторыетилпириыид-илуксусную кислоту с т. пл, 50 - О 2 С с разложением.11 р имер /.ч. натрия расгворяют в 50 ч. меанола и к раствору добавляют 7 ч. этило-хлор-а-хлорфенил - 4 - метилпиримид-илатетата. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 16 час, упаривают досуха и к остатку добавляют 60 ч, воды и 10 ч.40"/о-ного водного раствора гидроокиси натрия. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 час, Образовавшийся раствор подкисляют уксусной кислотой и экстрагируют четыре раза (ЬО ч. каждый раз) этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывают водой и высушивают над безводным сульфатом магния. Затем раствор упаривают и остаток кристаллизуют из смеси (1:1) бензола и петролейного эфира (т, кип. 60 - 80 С). Получают 2-а-хлорфенил-метокси-метилпирим ид-уксу сную кислоту с т, пл. 193 - 194 С.П р и м е р 8, 2-а-Фторфенил-метоксипиримид-илуксусную кислоту (т. пл. 184 С) получают из этил-хлор-а-фторфенилпиримид-илацетата способом, описанным в примере 2. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 П р и м е р 9. Мет 1 л-11-хлорфенил-метоксипирпмпд-илацетат (г, пл. 70 - 80 С) получаот способом, списанным в примере 4, за исключением того, что вместо 6-хлср-а-хлорфенилпирпмид-илацетата пспольз 1 от метил-хлор-гг-хлорфенилпирпм ид-илацетат,Способ получения производных пиримидинаобщей формулы где % представляет зодород пли алкпл, имеющий не более 4 атомов улерода;У - фенил или бензпл, аждый из которых может быть замещен одним или двля атомами галогена или трифтормегплом;л - радикал, пхеОщп 11 формулу - сК 1 ККз, где К - водород или ал 1.пл, имеющий не более 3 атомов углерода, Кв - водород, алкил, имеющий не более 3 атомов углерода, плп алкоксикарбонил и Ка - радикал, имеющий формулу - СОК. Илп - СОМНК;где К - водород, алкил, диалкиламиноалкил или бензил, и К,; - водород, аминогруппа, диалкиламиноалкил, алкоксикарбонплалЯ 1 л плп карооксиалкпл;ОА 1 с - алкоксил, имеющий не более 4 атомов углерода, в 2-, 4- пли 6-положении ядра при условии, чтои Х не связаны с соседнимп атомами углерода ппримидинового ядра Отгггчггющгггся ти 1, что галоидпрованное производное пиримидпна общей формулы где %, У и 2 имеют указанные выше значения и На - атом галогена в 2-, 4- или 6-положении, подвергают взаимодействию с алкоголятом щелочного металла, имеющим не более 4 атомов углерода, в среде органического растворителя с последующим выделением целевого продукта известным способом. П р и м е ч а н и е: все указанные заявителя.ми замечания учтены так же и в описании,