Способ получения несимметрично дизамёщенногокарбамида

О Л И С А Н И Е 2 И 539ИЗОБРЕТЕНИЯ бойз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Роллисая Зависимый отаявлено 20,711.1965 ( 1076319/23 Кл. 12 р, 212 о, 17/ присоединением заявкиКомитет по делам изобретений и открытий при Совете Мииистрав СССРритет Опубликован 968, Бюллетень8 ата опубликования описания 8 Х.196 Авторыизобретени Иностранцы, Хайнц Теньес, Карл и Иоахим Шмидт ая Демократическая РХристофор Дау Хайденбл заявите ка) ерма есп СПОСОЬ ПОЛУЧЕНИЯ НЕСИММЕТРИЧНО ДИЗАМЕЩЕННО КАР БАМ ИДАого способа полувлияние на экономику тачения соединений.Реакцию обменного ралкиленгалоидопроизводньможно проводить при опрв одну ступень при выходеизводного карбамида, соомуле 1 до 60% от теоретиПредложенный способных выше соединений замодействии о-арилалкилного, имеющего общую ф- ХН 2.110 гдепросноеАрилметимом Аг - озн тое или к ацильным ьная груп леновыми азота обрчает ароматическ онденсированное ил или алкильным пировка совместн группами и замещ азует пятичленное ке кольцо,и замещеностатком,с обеимииным атоольцо. 10 Сн,- г,где Х - означает хлор, бром или йод, а Аг имеет приведенное выше значение, с техническим или предварительно очищенным цианамидом кальция или цианамидом или кислым цианамидом натрия в водной среде или в смеси воды с водорастворимым органическим растворителем, таким как метанол, этанол, ацетон, диоксан или какой-либо иной, или же в среде органического растворителя, не имеющего в сгоем составе гидроксильной группы - такого как ацетонитрил - с последующим омылением органического продукта Предложен способ получения несимметрич о дизамещенного карбамида общей формуль Получение соединений подобного рода до настоящего времени было возможно путем проведения реакции обменного разложения соответствующего третичного циклического амина по методу, известному для синтеза несимметричного производного двухзамещенно го карбамида. В частности, амид изоичдолин-карбоновой кислоты получается путем омыления в кислой среде 2-цианизоиндолина, образующегося в результате расщепления 2-аллил- или 2-бензилизоиндолина бромцианом.Однако трудности, связанные с получением исходных материалов, и необходимость осуществления многоступенчатого производственного процесса оказывают неблагоприятное азложения о-арилх с цианамидом еделенных условиях желательного прответствующего фор-, ческого.получения названключается во взаи- енгалоидопроизводормулу Преакции разбавленным раствором гидрата окиси натрия и др. без прибавления или с прибавлением гидратов окиси натрия или калия, или карбонатов или бикарбонатов натрия или калия, причем, длительность проведения реакции составляет 1 - 48 час, а температуру реакции выбирают в интервале 40 - 100 С, предпочтительно 80 - 90 С,Кроме того, в случае работы с техническим цианамидом кальция, нерастворимые его компоненты, остающиеся после удаления реакционного раствора, экстрагируют 2 - 3 раза подходящим для данного случая растворителем, например водой, и из полученных экстрактов, смешанных с реакционным раствором, выделяют обычным путем целевой продукт, который затем очищают путем перекристаллизации.Несимметричное двухзамещенное производное карбамида, полученное согласно настоящему изобретению, обладает интересными фармакологическими свойствами.Прим ер 1. 0,17 лоль о-ксилиленхлорида, 0,35 моль цианамида кальция в виде технического продукта и 0,35 моль углекислого калия смешивают с 350 мл воды и полученную гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 5 час при температуре 85 - 90 С.Нерастворимые составные части цианамида кальция, остающиеся после отфильтровывания горячей жидкой реакционной смеси, экстрагируют 2 - 3 раза порциями по 150 лл кипящей воды. Экстракты, смешанные с реакционным раствором, оставляют для кристаллизации. После отделения светлых кристаллов фильтрат упаривают в вакууме до /- первоначального объема и оставляют кристаллизоваться. Смешанные экстракты кристаллизуют из этанола, Т. пл. амида изоиндолинкарбоновой кислоты 184 в 1 С.Прим е р 2. 0,17 моль о-ксилиленхлорида, 0,17 лоль цианамида кальция в виде технического продукта и 0,35 моль гидрата окиси натрия смешивают с 350 мл воды и полученную гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 5 час при температуре 80 - 85 С. Последующую обработку проводят, как указано в примере 1.Прим ер 3. 0,17 моль о-ксилиленхлорида, 0,35 моль цианамида кальция в виде .технического продукта и 0,35 яоль углекислого калия смешивают с 150 мл воды и 200 мл этанола и гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 48 час при температуре 40 С. Затем отгоняют этанол, возмещают отогнанное количество этанола водой и продолжают дополнительно перемешивать 5 час при 85 С. Последующую обработку проводят, как указано в примере 1.Пример 4. 0,17 моль цианамида кальция в виде технического продукта взмучивают в 90 мл воды, затем добавляют 0,35 моль гидрата окиси натрия, растворенного в 250 лл воды, и 0,17 моль о-ксилиленхлорида, растворенного в 225 мл метанола. Гетерогенную смесь интенсивно перемешивают в течение10 час при температуре, обеспечиваемой действием обратного холодильника. Метанол отгоняют и остающийся шлам о 1 брабатывают,5 как указано в примере 1.П р им е р 5. 0,35 моль цианамида кальцияв виде технического продукта взмучивают в180 мл воды и смешивают с раствором0,70 лоль гидрата окиси натрия в 530 мл во 10 ды. Через 30 лин добавляют 0,35 моль о-ксилиленхлорида, растворенного в 450 мл диоксана, и гетерогенную смесь интенсивно перемешивают в течение 18 час при температуре,обеспечиваемой действием обратного холо 15 дильника. Полученный после отделения нерастворимых компонентов цианамида кальция фильтрат упаривают, отфильтровываютна вакуум-фильтре полученный после кристаллизации амид изоиндолин-карбоновой211 кислоты и перекристаллизовывают его из этанола.Пример 6. 0,17 моль о-ксилиленхлорида,0,35 люоль цианамида кальция в виде технического продукта и 0,35 моль карбоната нат 2 рия смешивают с 350 мл воды и полученнуюгетерогенную смесь интенсивно перемешивают 5 час при интенсивном перемешиваниии температуре 80 - 90 С. Дальнейшую обработку проводят, как указано в примере 1.Пример 7. 0,17 моль о-ксилиленхлорида,175 лл 60/,-ного раствора цианамида(0,25 лоль) и 0,35 моль гидрата окиси натрия, растворенного в 175 мл воды, смешивают и нагревают 5 час при интенсивном перемешивании и температуре 85 С. Амид изоиндолин-карбоновой кислоты выделяют путем трехкратного выщелачивания при кипячении органического остатка порциями по150 лл воды и перекристаллизовывают из4 О этанола.П р им е р 8. 0,35 моль цианамида кальцияв виде технического продукта взмучивают в200 мл воды и смешивают с 0,35 моль о-ксилиленхлорида, растворенного в 450 мл этано 4 ла, Гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 18 час при температуре кипения, отгоняют этанол и остаток обрабатывают, какуказано в примере 7,П р и м е р 9, 0,17 лоль о-ксилиленбромида,0,35 лоль цианамида кальция в виде технического продукта и 0,35 иоль углекислого калия смешивают с 350 мл воды и гетерогенную смесь интенсивно перемешивают 5 часпри температуре 85 - 90 С. Дальнейшую обработку проводят, как указано в примере 1.П р и м е р 10. 0,70 моль о-ксилиленбромида,0,70 люоль цианамида кальция в виде технического продукта, 1,40 моль гидрата окисинатрия, растворенного в 1050 мл воды, и900 ял этанола интенсивно перемешивают18 час при температуре, обусловленной действием обратного холодильника. После отсасывания на вакуум-фильтре фильтрат упаривают до /; первоначального объема и оста 65 ток обрабатывают, как указано в примере 7.- СКа -АгСН, - Х 35 Составитель Й, АндрееваТ ехред Л, Я. Бриккер Корректоры: И. Л, Кирилловаи Е. Н. Гудзова Редактор Э. Н. Шибаева Заказ 10 14/21 Тираж 530ЦНИИПИ Комитета по елам иПодписноео делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Центр, пр. Серова, д. 4 Типография, пр. Сапунова, 2 Пример 11. 0,085 моль оксилиленйодида, 0,1 моль цианамида кальция в виде технического продукта и 0,17 моль карбоната калия смешивают с 175 мл воды и интенсивно перемешивают 5 час при температуре 85 С. Дальнейшую обработку проводят, как указано в примере 1.П р и м е р 12. Осуществляют реакцию 0,085 моль о-ксилиленбромида и 0,17 моль кислого цианамида натрия в 100 мл ацетонитрила при интенсивном перемешивании и действии обратного холодильника в течение 7 час. После удаления выпавшего в виде осадка бромистого натрия фильтрат упаривают и остаток омыляют 175 мл 4%-ного раствора гидрата окиси натрия 1 час при температуре 85 С. Амид изоиндолин-карбоновой кислоты выделяют путем водной экстракции и перекристаллизовывают из этанола,Пример 13. 0,10 моль 4,5-диметил-о-ксилиленхлорида растворяют в 100 мл диоксана, добавляют к смеси 0,11 моль цианамида кальция в виде технического продукта, 0,22 моль гидрата окиси натрия и 75 мл воды, Реакционную смесь перемешивают 1 час при температуре 90 в 1 С. После отделения нерастворившихся компонентов и охлаждения выделяется кристаллический амид 5,6-диметилизоиндолин-карбоновой кислоты, имеющей т. пл. 240 в 2 С (после перекристаллизации из метанола).П р и м е р 14. К раствору или суспензии 0,17 моль углекислого калия и 0,17 моль технического цианамида кальция в 100 мл воды добавляют при перемешивании раствор 0,085 моль 4-бензоил-о-ксилиленбромида в 100 мл этанола и кипятят смесь 5 час при действии обратного холодильника. Затем горячий раствор отсасывают и уплотнившийся остаток экстрагируют этанолом. Упаренный фильтрат освобождают от большой части этанола в вакууме, выделившийся в виде осадка сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метанола с водой (1:2) при добавлении активированного угля, В итоге получают амид 5-бензоилизоиндолин-карбоновой кислоты в виде моногидрата с т. пл,80 - 85 С. 6Пример 15. К смеси 0,023 моль 2,3-бисхлорметилнафталина, 10,5 мл 10%-ното раствора цианамида (0,025 вдоль) и 0,04 моль 5гидрата окиси натрия добавляют 2 мл этанола и нагревают при перемешивании при температуре 85 С. Затем отсасывают, промывают водой и теплым этанолом и уплотнившийся остаток кристаллизуют из диметилформамида, Полученный указанным путем амид бензоилизоиндолин-карбоновой кислоты имеет т, пл, 253 С. Предмет изобретения15 Способ получения несимметрично дизаме. щенного карбамида общей формулы где Аг - ароматическое кольцо, простое 25или конденсированное, или замещенное ацильным или алкильным остатком, а арильный остаток совместно с обеими метиленовыми группами и замещенным атомом азота образует пятичленное кольцо, отличающийся в том, что о-дигалоидарилалкилен общей где Х - хлор, бром или йод, а Аг имеетвыше приведенное значение, подвергают 40взаимодействию с техническим или очищен.ным цианамидом кальция или с цианамидом или кислым цианамидом натрия в присутствии неорганических щелочных реагентов в водной среде или в водной среде с добавлением органического растворителя, или в среде органического растворителя при температуре 40 - 100 оС с последующим выделением нерастворимых компонентов, из которых выделяют целевой продукт экстракцией,