4-(6ъ-метоксихромилиден-3ъ)-2-метил-1, 3-оксазол-5-он, обладающий антиаллергической активностью

В) ЮЭ (11) 2004544 С 1 5 Ц 5 С 07 Р 413 Об А 61 К 31 42 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ К ПАТЕ щества, обладающего антиностью. Сущность изобретеС Н НО 8 ыход 73%, тлл. 215 т 1 агент 1: 6-метокси-формилхацетипглицин. Условия реакцииангидрида в присутствии гипри температуре кипения, 1 таб Комитет Российской Федерации о патентам и товарным знакам(73) Пятигорский фармацевтический институт(67) Иотользование: в медицине, в качестве веаплергическои активния: продукт 03 - 2040 С, Реаромон. Реагент 2: : в среде уксусного дрокарбоната натрия,ФОбладающим антиаллергической активноСтью.Приводимое в заявке производное хромона, его свойства и биологическая активность В литературе не описаны.Ближайшим аналогом по структуре к заявляемому соединению является 3-метил- (хромил иден/-1,2-оксаэол-Б-Он формулы Обладающий жаропонижающей и анальгетической активностью, Аналогом по структуОЕ И ДзйСТВИЮ К ЗВЯВЛЯЕМОМУ СОЕДИНЕНИЮявляется кромогликат натрия (и.тал): динатриевая соль 1,3-бис-карбоксихроменил-б-окси 1-2-оксипропана, обладающий антиаллергическим действием.Целью изобретения является получение нового производного хромона, обладзюще"о более Выраженной по сравненио с прототипом (инталом) активностью.Поставленная цель достигнута синтезом соединения формулы нсацией 6-метоксиетуровой кислотой де уксусного ангидкоторое получено конд 3-Аормилхромона с а (ацетилглицином) в сре рида по Эрленмейеру.П р и м е р. 4-Гб-М 3/-2-метил,3-оксазол етоксихромилиден 5-он. Изобретение Относится к химико-фармзцеьтической промышленности, а именно к новым биологически активным Веществам, на основе которых могут быть создань Препараты, обладающие антиаллергической акТИОНОСТЬЮ.Заявляемое соединение является НО- вым производным хромона, а именно, 4-/6- метоксихромилиден/-2-метил,3-окса. зол-оном формулы С есь 2, г (0,0":. М) 6-меток-и-.О 3 мих)Ом.а17 - 0 01 ;,) зцрти г,.-иеизз и 0,84 г гидрокарбонзтз натрия рзстзоргпот В 10 мл уксуснОГО знгйдридз. ь месь раэОГр 8" 5 вается на 10-15"Г:, после чего 88 нагревают2,5 ч при темперагуре .Ип 8 ния. После Охлаждения Выпавшие кристаллы Отфиль" тровы заот и и ромы Взют дфиром. И д реакционной смеси дизтиловым эфиром ВысажиВзют дополнительное кОличестВО пОО- дукта. Вещество перекристаллизовыазОт из Водного ДМФА.Общий Вьход - 2,08 Г (73), ,пл, 203204 оС15 Рычислено, ",4: С 63,16, г 3,86; ч 4,91;О 28,07.Найдено, ". ., 6432, Б 4,05. К 4,52;О 27,.11.ИК-спектр, Вззелиновое мзса, 800 см, 20 1730 см, 1610 смИсследования з-тиаллерче кого действий ВещестВа прОВОдили э модели реакции пассивной кожной знзфилаксии (РП КА), опосредованной антителами класса цЕ, ко торзя является Одним из наиболее частоиспользуемых методов для Оценки антиал- лерГич 8 скОЙ активности соеи 8 иЙ.Сыворотку, содер;кзщ;,ПО специфические Гомоциготоопны 8 антителз, получали нз третьей неделе после сенсиГилизаи МЫШЕИ ЛИНИИ .,:. ОВЗЛЬЙУМИ О; (,3:,ч Г С Гидроксидом злОминия ,5 мг/мышь). Гсл.Рцен 19 ло сыворотку В Вазген,",ЕИи ,200 ВВО- дили Бнутрикогк О В д эьсгоиженных 35 участков со;ки спины Оелых ко с-сз.Ооа ли-нии изез (160 160 Г. В количестве 50 мкл, Врез /4 ч крысам ВнуриВЕГО ВВОД, ли разрешающую дрзу Овальбу; Гинз:, мг/кг) с 1 мл 0,5,ь ного рзствзрз красителя синего 40 ЗВгнсз нз физио 5 ОгичесОм растворе, Спустя 30 мин крыс ГГОД э 1 рным нзркозом декапитировзли. коку ВьВорачивзли, ГроКРЗШ 8 Ные УЧЭСТКИ ВЫРВЗЗЛИ И ЗКСТРЗГИРОВалираси ел 1 формзмидои и 37гечение 4 сут, ЕО 5 Кество красителя В зксТРВВЗЗЗТ 8 ОПРЕДЕЛЯЛИ СПВКТРОчОТОМЕГРИ- чески при 600 нм ГО кзлибрОБОчномуГпафику 1Исследуемое 18 Дество ВВОдили в дозе10 мг(:Г зз 90 миь ГО рзЗрешаюЦей ДОЗЫ3 тигенз, В качестРЕ сбьекта сравнения использОВалч знтизллерГическии Г репарат крОмо"ликат натрий интал), ЙвлгОщийся аналогом по структуре (производное хромона) и дейсГвию, и диззплин ВьЗлог ГО дей" ствиО), КромОГликзт натрия ВВОдили В дозе 50 мг/кг (В 5 раз большс й, чзм исследуемое ВеДество. т.к. в дозе О мгйг Выраженного антиаллергического действия Он не проЯВил) ВнрутрибрюшинО за 90 мин ДО ВВЕДе2004544 Это свидетельствует о целесообразности дальнейших исследований данного вещества с целью создания эффективного лекарственного препарата. Влияние заявляю о с соединения на пр явление РПКА у крыс, опосредованной 19 Е-антителамиГ ВВООгдимнВ Эбщ КонтрольКромолин нат 50 мг/кг)Диазолик, 10 П р и и е ч а н и е. Р 005. Формула изобретения 4-16-Метоксихромилиден)-2-метил,3-оксаэол-он формулы О отиаллергической активн бладаю кия актигена. Диазолик вводили в дозе 10 мг/кг за 90 мин до разрешающей дозы. Контрольным крысам внутрибрюшинно вводили Физиологический раствор. Процент ингибирования реакции вычисляли по Фор муле 100 С 100Вгде А - процент ингибирования РПКА;С - мкг синего Эванса в участках кожи 10 крыс, получавших препарат;В - мкг синего Эванса в участках кожи ксктрольных крыс.Результаты опытов статистически обработаны 14) и приведены в таблице. 15Определение острой токсичности и расчеты 1. Обо осуществляли по методу Кербера. Белым мышам массой 18.20 г внутрибрюшинко вводили по 0,5 мл суспензии исследуемого вещества, приготовленной с 20 добавлением 1-2 капель ТаинаНа каждую дозу в опыте брали по 6 мышей. Установлено, что 1 ОБо исследуемого вещества состав яет более 1200 мг/кг, следовательно, данное вещество относится к классу 25 практически нетсксичкых веществ,езультаты проведенных исследований покаэываот, что заявляемое соедин.:ние обладает выраженным а:тдллергическим 30 , действием, превышеогцим активность лекарственных препаоатое кромолина натрия и диаэолпна,(56) Шевцов Р.Г. О взаимодействии хромон-альдегида с изоксазолоном.ОТеэисы докладов Всесоюзного совещания по кислородсодержащим гетероциклам, Краснодар, - 1990, - С.153.Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1988, т.1 - с. 315, 319,Гущин М.С., Богуш Н,А., Алешкин В.А Пучкова Н.Г., Иммунология - 1988, М 1, - с. 61-63.Стрелков Р,Б, Экспресс-метод статистической обработки экспериментальной и клинической информации. М 1986.Паршин Г,Н. Методы экспериментальной химисерапии. М 1971, с. 526-533.Сидооов К,К. О классификации токсичкости ядов при парентеральных способах введения. В кн.; Технология новых промышленных веществ, - Вып. 13. - М,: Медицина - 1973 - с, 47-51,йас 1 а 1 НТаЫача Т., Вакатов 1,//.1 ар.3. Рйаггласо 1, 1983 - чо. ЗЗ - р. 349-355.Иго 1 1., Очага К., КоЬапаэЫ е а 1.//,1 ар. ,3. Р 1 гаггаасс 1, 1988, чс 1. 46, р. 337-348,ча Е М., чаю ЙМ., 1 еч 1 пе В.В.//1 гпаопо 1 оду, 1971, чо 1. 12, р, 11,